邵詩(shī)琪 張馨尹 馮昆 何云雁 熊小密 華子瑜

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

培養(yǎng)陽(yáng)性的早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率約為0.5‰～1.2‰，然而美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心的研究發(fā)現(xiàn)約5%～8%的足月兒與晚期早產(chǎn)兒接受了經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療［1］。我國(guó)當(dāng)前的新生兒敗血癥管理指南建議對(duì)所有疑診EOS患兒均行血培養(yǎng)檢查及抗生素治療［2］，這很可能導(dǎo)致大量實(shí)際未感染的嬰兒暴露于抗生素之下。過(guò)度使用抗生素不僅增加醫(yī)療成本、藥物毒性及細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，還與壞死性小腸結(jié)腸炎、過(guò)敏性疾病、肥胖癥等的發(fā)病率增加相關(guān)［3-5］，所以，最大限度地減少抗生素治療很重要。

敗血癥風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（sepsis risk calculator，SRC）是Kaiser Permanente研究中心根據(jù)1993～2007年美國(guó)14個(gè)醫(yī)院608 014例新生兒數(shù)據(jù)，所建立的新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（http://newbornsepsiscalculator.org），該模型結(jié)合了母孕期風(fēng)險(xiǎn)因素［胎齡、胎膜破裂時(shí)間、母親產(chǎn)時(shí)最高體溫、B族溶血性鏈球菌（Group Bstreptococcus，GBS）感染情況、產(chǎn)前抗生素使用情況］和新生兒生后早期的臨床表現(xiàn)來(lái)預(yù)測(cè)EOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并推薦相應(yīng)的處置管理措施［6-7］。迄今為止，國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)的回顧性和前瞻性研究報(bào)道均顯示了其在降低抗生素使用率、血培養(yǎng)檢驗(yàn)率等方面的有效性及安全性［8-11］，但國(guó)內(nèi)尚缺乏相應(yīng)臨床應(yīng)用報(bào)道。

我院2019年的一項(xiàng)研究顯示，8.4%（36/428）的疑診EOS新生兒未接受抗生素治療且好轉(zhuǎn)出院［12］，提示安全地降低抗生素使用率是可能的。因此，本研究擬觀察SRC指導(dǎo)疑診EOS新生兒抗生素使用的有效性、安全性，以期安全地降低抗生素使用率，為新生兒的抗生素使用決策提供臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年3～7月和2020年7～11月入住我院新生兒病房且滿足納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)齡≤24 h、胎齡≥35周且入院時(shí)疑診EOS的新生兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）》［2］。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：院外接受預(yù)防性抗生素治療；有明確的EOS以外的抗生素治療或預(yù)防的適應(yīng)證（如具有感染風(fēng)險(xiǎn)的先天性疾病或先天性異常有手術(shù)指征）；母孕期資料缺失。

1.2 研究方法

基線期（2019年3～7月）納入病例作為對(duì)照組，研究期（2020年7～11月）納入病例作為研究組。2019年8月至2020年6月為學(xué)習(xí)期，期間我院醫(yī)師學(xué)習(xí)SRC概念并熟悉其使用，逐步實(shí)現(xiàn)“并非所有疑診EOS患兒均需接受抗生素治療”的觀念轉(zhuǎn)變。研究期，前瞻性使用SRC對(duì)研究組新生兒進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（進(jìn)入網(wǎng)頁(yè)，輸入胎齡、胎膜破裂時(shí)間、母親產(chǎn)時(shí)最高體溫、GBS感染情況、產(chǎn)前抗生素使用情況即可），并結(jié)合其入院時(shí)臨床表現(xiàn)類(lèi)別（表1）提出相應(yīng)的診療建議：（1）推薦使用抗生素：（血培養(yǎng)+經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用或血培養(yǎng)+強(qiáng)烈考慮使用抗生素）；（2）僅評(píng)估或僅觀察（血培養(yǎng)+生命體征評(píng)估或常規(guī)護(hù)理及觀察）。SRC評(píng)分輔助臨床抗生素管理決策，進(jìn)行診斷性檢查（血培養(yǎng)）并開(kāi)始使用經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗生素治療，或采用保守方法進(jìn)行常規(guī)臨床護(hù)理及觀察。SRC作為現(xiàn)有管理指南的補(bǔ)充，其提供的處置管理措施僅為臨床醫(yī)生提供參考，即主治醫(yī)師可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇不同于SRC建議的臨床診療，故觀察SRC在我院使用的依從性亦是研究?jī)?nèi)容。同時(shí)，回顧性分析基線期對(duì)照組病例資料并將其納入SRC，分析兩組抗生素使用、血培養(yǎng)結(jié)果、住院時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸等情況。

本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［（2020）年倫審（研）第（114）號(hào)］，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR1800016348）。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)：抗生素使用率（住院期間研究對(duì)象使用抗生素治療的人次數(shù)占比）；次要指標(biāo)：血培養(yǎng)檢驗(yàn)率（住院期間采血行血培養(yǎng)檢驗(yàn)人次數(shù)占比）、住院時(shí)間（研究對(duì)象入院至出院的時(shí)間）、臨床轉(zhuǎn)歸（出院時(shí)臨床癥狀及感染相關(guān)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)指標(biāo)正常，為好轉(zhuǎn)/治愈，反之為未愈/死亡）、SRC推薦的依從性（當(dāng)前指南和SRC建議之間的重疊和偏離）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 根據(jù)臨床表現(xiàn)的新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)分層［7］

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，入院時(shí)疑診EOS患兒，對(duì)照組納入284例，研究組納入170例，疫情期間我院收治患兒總數(shù)下降，故研究組樣本量較少。兩組性別、胎齡、母親年齡及出生方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組出生體重較對(duì)照組輕（P=0.044）。見(jiàn)表2。

表2 一般資料

2.2 SRC評(píng)分及轉(zhuǎn)歸

研究組出生時(shí)、入院時(shí)SRC評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示研究組病例感染風(fēng)險(xiǎn)可能更高。所有入院疑診EOS患兒中僅對(duì)照組發(fā)現(xiàn)1例（0.4%）血培養(yǎng)陽(yáng)性病例，兩組最終EOS疑診、臨床診斷及確診比例分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組患兒住院時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組7.7%（22/284）出院時(shí)未愈或死亡，研究組為5.9%（10/170），兩組臨床轉(zhuǎn)歸情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 抗生素使用情況及血培養(yǎng)檢驗(yàn)率

研究組住院期間抗生素使用率為84.7%（144/170），較對(duì)照組降低（91.5%，260/284），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030）；研究組血培養(yǎng)檢驗(yàn)率亦低于對(duì)照組（P=0.027），其中分類(lèi)到管理類(lèi)別④（常規(guī)護(hù)理及觀察）的研究組中血培養(yǎng)檢驗(yàn)率明顯低于對(duì)照組（P=0.007）；研究組抗生素使用持續(xù)時(shí)間有縮短趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.070）。見(jiàn)表4。

2.4 對(duì)SRC推薦的依從性

將對(duì)照組病例回顧性采用SRC并得到相應(yīng)管理推薦，與我院實(shí)際抗生素管理相比，有58.8%（167/284）的符合率（表5）。引入SRC后，SRC推薦研究組98例（57.6%，98/170）患兒使用抗生素，但其中有6例（6%，6/98）未使用抗生素；推薦72例（42.4%，72/170）僅評(píng)估或觀察，但其中有52例（72%，52/72）使用抗生素，總依從率為65.9%（112/170）。盡管對(duì)不使用抗生素建議的偏離率高，但降低抗生素使用率的目的已初步實(shí)現(xiàn)。

表3 SRC評(píng)分及臨床轉(zhuǎn)歸

表4 抗生素使用情況及血培養(yǎng)檢驗(yàn)率

表5 對(duì)照組抗生素使用對(duì)比SRC管理推薦 （例）

3 討論

敗血癥是新生兒最常見(jiàn)的入院診斷之一，由于培養(yǎng)陽(yáng)性的EOS確診病例發(fā)生率很低，且缺乏較特異的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，如何評(píng)估及治療血培養(yǎng)陰性的新生兒敗血癥，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)間存在較大差異［13］。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，SRC的使用可減少新生兒經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療、不必要的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及母嬰分離，且不會(huì)增加?jì)雰翰∷缆剩?4］。

與英國(guó)、加拿大等國(guó)家指南［15-16］不同，我國(guó)《新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）》［2］建議，有圍生期高危因素的疑診EOS新生兒，即使臨床表現(xiàn)無(wú)異常，仍應(yīng)盡早使用抗生素治療；而本研究中，若母親產(chǎn)前接受抗生素治療或生后暫無(wú)異常臨床表現(xiàn)，此類(lèi)新生兒的SRC評(píng)分較低，不一定使用抗生素。我院作為兒童專(zhuān)科醫(yī)院，基線期收治的疑診EOS患兒大部分都接受了抗生素治療且缺少客觀方法分層分析其感染風(fēng)險(xiǎn)，所以筆者推測(cè)，SRC可能可以幫助控制這一特殊群體的抗生素使用。

本研究顯示，雖然相較于對(duì)照組，研究組感染風(fēng)險(xiǎn)更高（出生體重更輕、出生時(shí)及入院時(shí)SRC評(píng)分更高），但SRC指導(dǎo)使疑診EOS新生兒抗生素使用率減少了6.8%，且未增加不良臨床轉(zhuǎn)歸發(fā)生率及最終EOS診斷率。其中，研究組住院時(shí)間較長(zhǎng)可能與其入院時(shí)SRC評(píng)分較高相關(guān)，這與Arora等［17］研究結(jié)果一致。同時(shí)，血培養(yǎng)檢驗(yàn)率亦隨著抗生素使用的減少而下降，其中歸類(lèi)到常規(guī)護(hù)理及觀察組的血培養(yǎng)檢驗(yàn)率下降明顯，減少了醫(yī)療成本及采血量增加所致醫(yī)源性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在密切監(jiān)測(cè)、不增加疑診EOS病例延遲治療風(fēng)險(xiǎn)的前提下，SRC可減少疑診EOS患兒的抗生素使用率、降低血培養(yǎng)檢驗(yàn)率。

另一方面，就計(jì)算器本身而言，Pettinger等［18］指出，現(xiàn)有研究文獻(xiàn)并不足以驗(yàn)證該模型的安全性，需要極大樣本量的回顧性研究來(lái)確定干預(yù)措施的絕對(duì)安全性，回顧性研究又將受限于不完整或錯(cuò)失的觀察數(shù)據(jù)，如EOS臨床癥狀的演變及轉(zhuǎn)歸。本研究中，對(duì)照組有1例確診病例，回顧性納入SRC，其推薦管理策略為“建議經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素”，可認(rèn)為SRC未遺漏確診EOS病例。SRC開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)前瞻性研究［19］提示，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，基線期內(nèi)有75%的培養(yǎng)陽(yáng)性病例在出生時(shí)不會(huì)接受抗生素治療，相比之下，使用美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心2010年的指南，該比率為33%～62%，正如研究者指出，任何基于危險(xiǎn)因素的策略都不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新生兒敗血癥，而且許多培養(yǎng)陽(yáng)性敗血癥新生兒在生命早期可能沒(méi)有任何異常癥狀或體征，但SRC“遺漏”如此高比例的培養(yǎng)陽(yáng)性病例，足以引起臨床醫(yī)生對(duì)SRC是否會(huì)導(dǎo)致個(gè)別患兒治療延誤的擔(dān)憂。減少人群抗生素使用的益處，是否超過(guò)偶爾的“遺漏”或“延遲”風(fēng)險(xiǎn)，很難量化，因?yàn)楹茈y評(píng)估廣泛或過(guò)度使用抗生素對(duì)個(gè)人和人群的影響。因此，本研究采用觀察性研究，其過(guò)程貼近真實(shí)世界診療行為，結(jié)果提示，結(jié)合我國(guó)當(dāng)前敗血癥管理指南的SRC管理，在降低抗生素使用的同時(shí)未增加患兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

依從性分析提示，本研究中基線期患兒實(shí)際抗生素治療方案與SRC推薦管理意見(jiàn)有58.8%的重疊，引入SRC后臨床醫(yī)生依從率僅65.9%。雖然SRC已在不同的臨床環(huán)境，特別是歐美國(guó)家中進(jìn)行了驗(yàn)證，但缺乏任何基于發(fā)展中國(guó)家該計(jì)算器有效性和安全性數(shù)據(jù)，故本研究中臨床醫(yī)生對(duì)于將SRC納入臨床實(shí)踐持謹(jǐn)慎態(tài)度，可以理解。相關(guān)原因可能有：（1）我國(guó)與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家在母孕期GBS篩查及治療策略上有差異，EOS發(fā)病率亦不同，Benaim等［20］首次評(píng)估了活產(chǎn)新生兒EOS發(fā)病率大于0.6‰時(shí)SRC的效用，若發(fā)病率設(shè)置為2‰，SRC僅減少1%的抗生素使用，甚至?xí)ㄗh對(duì)21%不需要抗生素的患兒進(jìn)行治療，提示隨著發(fā)病率增加，其效果將變得“次優(yōu)”；Tiskumara等［21］對(duì)亞洲地區(qū)新生兒感染的流行病學(xué)調(diào)查指出，活產(chǎn)新生兒EOS的發(fā)病率為0.72‰，而SRC能設(shè)置的最大發(fā)病率為0.6‰，即本地區(qū)新生兒實(shí)際感染風(fēng)險(xiǎn)可能被低估。（2）臨床實(shí)踐中為規(guī)避感染風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生依據(jù)異常實(shí)驗(yàn)室結(jié)果啟動(dòng)或者延長(zhǎng)抗生素使用，以致抗生素使用率及療程居高不下，實(shí)驗(yàn)室炎癥指標(biāo)重要的是其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，不應(yīng)該成為是否使用或持續(xù)使用抗生素的主要決定因素［22-23］。（3）目前，研究熱點(diǎn)聚焦于抗生素療程把控，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均提示，短療程抗生素暴露可減少抗生素相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)且不增加反復(fù)感染及死亡風(fēng)險(xiǎn)［12，24］，相對(duì)于面臨“遺漏”可能感染病例的近期風(fēng)險(xiǎn)，以及對(duì)于生命早期抗生素暴露所導(dǎo)致的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的暫時(shí)“忽視”，目前，“疑診即使用、盡早停藥”的觀念更為臨床醫(yī)生所接受。

本研究亦存在一定的局限性：（1）由于我院為兒童專(zhuān)科醫(yī)院，用于計(jì)算EOS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的母孕期數(shù)據(jù)可能記錄不準(zhǔn)確，如產(chǎn)婦體溫等，通常難以直接獲得，可能導(dǎo)致對(duì)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的低估。（2）不能從出生時(shí)即進(jìn)行臨床觀察，缺失研究對(duì)象入院前臨床癥狀觀察及描述，對(duì)生后早期的臨床表現(xiàn)分類(lèi)存在不確定性。（3）樣本量有限，而影響抗生素使用決策因素眾多，SRC臨床實(shí)際效用可能被高估。（4）各地區(qū)間GBS篩查及產(chǎn)時(shí)抗生素管理策略、EOS發(fā)病率等差異，SRC在發(fā)展中國(guó)家是否具有可行性或需某種程度的調(diào)整需要慎重分析。

本研究提示，SRC減少了疑診EOS患兒抗生素使用率且不增加不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，但是，SRC臨床推廣的安全性尚需從住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率和長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局等進(jìn)一步探討，需慎重。SRC為新生兒敗血癥抗生素管理提供了“新”思路，建立符合基于我國(guó)人群特征的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型迫在眉睫。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。