劉春紅 譚婕 張歡 吳斌

【摘 要】 抗著絲點抗體是一種可見于多種自身免疫性疾病的抗核抗體，近年來發(fā)現(xiàn)該抗體陽性的原發(fā)性干燥綜合征并不少見，其臨床表現(xiàn)、血清學有別于抗著絲點抗體陰性原發(fā)性干燥綜合征而組織學無明顯差異，并被認為是原發(fā)性干燥綜合征的一種獨特亞型。檢測抗著絲點抗體對原發(fā)性干燥綜合征的分型、治療、預后有重要的臨床價值，故對抗著絲點抗體在原發(fā)性干燥綜合征中的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;抗著絲點抗體;研究進展;綜述

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體的彌漫性結締組織病，主要表現(xiàn)為口干、干燥性角膜炎、腮腺腫大，還可累及其他重要臟器，如肺、肝、腎及血液系統(tǒng)等[1]。其血清學特征以抗SSA和（或）抗SSB為特征性抗體。然而，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，抗著絲點抗體（ACA）陽性在pSS患者中并不少見，有研究報道，1%～13%的pSS患者存在ACA陽性[2]。本文就ACA在pSS中的最新研究進展進行綜述。

1 ACA陽性pSS的臨床特征

1.1 腺體表現(xiàn) BAER等[2]對1316例pSS患者進行Schirmer試驗和唾液流率檢測，結果顯示，ACA陽性pSS患者的淚液及唾液分泌能力更差，提示ACA陽性pSS患者的外分泌腺疾病較ACA陰性患者更加嚴重。LI等[3]研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）組唾液流率為（0.1±0.2）mL·（15 min）-1，而ACA陰性SS組為（0.4±1.0）mL·（15 min）-1，ACA陽性SS組Schirmer試驗為（3.2±1.8）mm·（5 min）-1，

ACA陰性SS組為（4.2±4.4）mm·（5 min）-1。盡管有少數(shù)文獻認為ACA陽性pSS與ACA陰性pSS相比，更嚴重的外分泌腺癥狀無顯著差異，但絕大多數(shù)報道支持ACA陽性pSS較ACA陰性pSS有更嚴重的外分泌腺癥狀表現(xiàn)[4-5]。這種表現(xiàn)與唾液腺炎癥有關，但與纖維化無關，BAER等[2-3]也認為，ACA陽性SS與ACA陰性SS患者的小唾液腺纖維化無顯著差異。

1.2 腺體外表現(xiàn) pSS可累及消化系統(tǒng)，導致肝損害，出現(xiàn)肝損害的原因包括疾病自身免疫反應、合并自身免疫性肝病、藥物等[6]。原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）與SS有很多相同的發(fā)病機制，如靶器官組織的凋亡、免疫球蛋白A分泌等。有研究認為，PBC可以視為肝臟的SS[7]。有研究報道，SS合并PBC患者中，ACA陽性出現(xiàn)的頻率增加[8-10]。王妙禪等[11]認為，ACA可作為抗線粒體M2抗體陰性PBC的一個重要標志，聯(lián)合抗線粒體抗體對PBC合并SS血清學診斷及鑒別診斷意義重大，就病情的進展及預后判斷具有參考價值[12]。謝科杰等[13-14]在對27例

ACA陽性SS及40例ACA陰性而抗SSA/SSB抗體陽性的SS患者進行回顧性分析中，首次報道了ACA陽性組肝損害頻率高于抗SSA/SSB抗體陽性組，認為ACA與SS合并肝臟損害相關，且其血清學以堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶升高為特點，病理表現(xiàn)為匯管區(qū)淋巴細胞浸潤，類似PBC的表現(xiàn)。徐艷等[15]對70例合并肝損害SS的危險因素進行分析，認為ACA是SS患者肝損害的危險因素。林磊[16]在分析SS肝損害特點時也認為ACA對肝損害的發(fā)生有影響。

ACA曾被認為是統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）局限性CREST亞型的特異性抗體，多篇研究通過對ACA陽性免疫性疾病患者進行回顧性研究，認為ACA并非某一種疾病特異性抗體，可出現(xiàn)在多種疾病中[17-19]。在ACA陽性的不同免疫性疾病中，雷諾現(xiàn)象出現(xiàn)最為頻繁，故被認為是ACA陽性患者主要的臨床表現(xiàn)20]。在pSS中，ACA陽性患者雷諾現(xiàn)象頻率同樣也較ACA陰性患者高，如LEE等[21]研究報道，ACA陽性pSS患者中雷諾現(xiàn)象發(fā)生率高于ACA陰性pSS患者，分別為81.8%、19.7%，提示pSS患者ACA陽性時出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象的風險更高。

此外，有研究報道，ACA陽性較ACA陰性pSS神經系統(tǒng)受累更重[22-23]，且有更高的肺部損傷風險[24]。在人口學資料上，多篇研究認為ACA陽性SS患者年齡大于ACA陰性SS患者[2-3]。

1.3 淋巴瘤風險 有研究表明，pSS有更高的淋巴瘤風險[25]，較正常人升高8.7～44倍[26]，其中以非霍奇金淋巴瘤最為常見，且其在pSS與繼發(fā)性SS中的風險相同[27]。如BALDINI等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性pSS是一個獨特的臨床亞型，且該亞型有著更高的非霍奇金淋巴瘤風險。但NOTARSTEFANO等[29]通過組織學病理檢測，并進行淋巴增生性并發(fā)癥的風險分析，認為ACA陽性和ACA陰性的pSS患者存在相似的淋巴組織增生風險，非霍奇金淋巴瘤風險在2組中差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩項研究得出不同的結論，顯然需要更多、更大樣本的臨床研究進行論證。

2 ACA陽性pSS的血清學、組織學特征

研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性患者不僅在臨床特征上與ACA陰性患者存在差異，在血清學上也存在著較多不同[30]。如LI等[3]報道，只有35%的ACA陽性SS患者的抗SSA或抗SSB抗體血清學陽性，而ACA陰性pSS患者陽性則為77%（P < 0.001）。

PARK等[31]在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，抗核抗體及抗拓撲異構酶在ACA陽性pSS中陽性率分別為96.1%、8.7%，在ACA陰性組中陽性率分別為58.7%、0.8%，類風濕因子在2組中的陽性率分別為38.5%、69.7%。另一項研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性SS患者抗線粒體M2抗體陽性率高于陰性患者[32]。

除自身抗體水平、類風濕因子陽性率有差異外，多項研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白水平亦存在不同，與ACA陰性SS患者相比，ACA陽性組免疫球蛋白G水平較低，免疫球蛋白M水平較高[13，32]。另外，TSUKAMOTO等[33]研究發(fā)現(xiàn)，ACA陰性組的白細胞減少患者比例明顯低于其他組。由于肝臟受損常見，故ACA陽性SS患者在實驗室檢查中可見堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉移酶升高明顯[32]。雖然在血清學上有差異，但多項研究表明，ACA陽性與陰性pSS患者的唾液腺結構破壞的嚴重程度沒有顯著差異，其在組織學上的特征為腺體的炎性浸潤而非纖維化[3]。表明ACA陽性pSS患者較陰性pSS患者僅有血清學差異而無組織學差異。

基于上述ACA陽性pSS的獨特臨床表現(xiàn)及其血清學、組織學特征，多項研究提出，ACA陽性是pSS一類獨特的臨床亞型[21，29，34]。BAER等[2]報道，ACA陽性pSS患者有著更重的雷諾現(xiàn)象及毛細血管異常，而有研究表明，雷諾現(xiàn)象和毛細血管異常可預測SSc的發(fā)生與發(fā)展[35]。SUZUKI等[36]

發(fā)現(xiàn)，ACA陽性pSS可表現(xiàn)出有較輕的局限性SSc癥狀。FUKUMOTO等[37]認為，ACA是局限性SSc皮膚癥狀的原因，但LEE等[21]發(fā)現(xiàn)，ACA陽性SS患者最終都沒有發(fā)展成彌漫型SSc。那么ACA陽性pSS與SSc之間到底有何種關系？BALDINI等[28]通過研究認為，ACA陽性pSS屬于一類獨特臨床亞型，介于pSS與SSc之間，該型患者表現(xiàn)為完全SS表型伴復發(fā)性唾液腺腫大、紫癜、疲勞、關節(jié)痛和白細胞減少，但缺乏特定的SS自身抗體，且可有輕度的SSc。TANAKA等[38]

通過比較不同臨床亞組與異染色質蛋白1α之間的反應性，也提出ACA陽性pSS可作為SS的臨床子集，獨立于SSc。由此提示，ACA陽性pSS可能是一個獨特的臨床亞型，該型介于pSS與SSc之間。

自2016年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）分級標準公布以來，抗SSA抗體成為唯一確定疾病的血清學標志物[39]，然而，符合2016年標準的30%～40%的pSS患者不存在自身抗體[40]。也有文獻報道，以其他系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)而非外分泌腺病變的pSS，其抗SSA抗體陰性而ACA陽性，故盡管ACA對pSS無診斷意義，但仍不能忽略ACA陽性pSS的可能;因此，不能僅依賴特異性血清抗體，應用超聲評價及病理活檢對ACA陽性pSS診斷尤為重要[41-42]。

3 ACA陽性pSS的治療

ACA陽性pSS的治療目前并未形成統(tǒng)一的共識，甚至關于治療該型pSS的臨床個案報道都很難檢索到，這可能與以下問題相關：在最新的《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》[43]中提到，針對pSS，無論是干燥、疲乏、疼痛或內臟器官損害均缺乏經循證醫(yī)學論證的有效藥物，現(xiàn)使用的藥物多為經驗性治療，或借鑒類似病變的治療，故而目前針對pSS臨床尚缺乏滿意的治療措施。與此同時，盡管ACA陽性pSS已經被認為是一類獨特的臨床亞型，但臨床醫(yī)師可能對該亞型的認識尚不足，在此基礎上，探尋ACA陽性pSS的理想治療方案變得更加艱難。由此可見，臨床并無證據(jù)支持ACA陽性pSS與陰性pSS兩者之間的治療存在區(qū)別，臨床醫(yī)師應加強對該疾病的認識，積累臨床

經驗。

4 小 結

綜上所述，ACA陽性pSS的發(fā)病年齡較ACA陰性pSS高，外分泌腺癥狀表現(xiàn)更加嚴重，發(fā)生雷諾現(xiàn)象、肝損害的概率更高，淋巴瘤風險可能高于ACA陰性pSS。累及中樞神經系統(tǒng)的ACA陽性pSS病情重、發(fā)病初期干燥癥狀少見，盡早完善唇腺活檢、自身抗體檢查、頭顱MRI篩查等，對于早期診斷和治療有積極意義[22]。ACA被認為是pSS合并肺受累的危險因素[24]，提示臨床上也應重視肺功能、CT檢查。ACA陽性pSS患者抗SSA抗體及類風濕因子陽性率、白細胞減少頻率、高丙種球蛋白血癥頻率更低，抗線粒體抗體、抗核抗體、抗拓撲異構酶陽性率更高，伴肝臟受損患者，還可出現(xiàn)以堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉移酶升高明顯為特征的肝酶異常，故ACA陽性pSS應是pSS的一種獨特亞型。臨床中出現(xiàn)ACA陽性患者，應當警惕抗SSA抗體陰性pSS可能，要重視超聲及病理活檢的重要性，避免出現(xiàn)漏診、誤診。此外，在認識該型pSS的前提下，臨床醫(yī)師應當總結治療經驗，以期在治療上取得進展。

參考文獻

[1] 王芊.70例干燥綜合征臨床特點分析[D].新鄉(xiāng)：新鄉(xiāng)醫(yī)學院，2017.

[2] BAER AN，MEDRANO L，MCADAMS-DEMARCO M，et al.Association of anticentromere antibodies with more severe exocrine glandular dysfunction in Sj?gren's syndrome：analysis of the Sj?gren's international collaborative clinical alliance cohort[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2016，68（10）：1554-1559.

[3] LI Y，BOOKMAN A.Comparison of effect on sicca symptoms of anticentromere antibody-positive Sj?gren syndrome and primary Sj?gren syndrome alone[J].J Rheumatol，2020，47（6）：876-880.

[4] SALLIOT C，GOTTENBERG JE，BENGOUFA D，et al.

Anticentromere antibodies identify patients with Sj?gren's syndrome and autoimmune overlap synd-

rome[J].J Rheumatol，2007，34（11）：2253-2258.

[5] KITAGAWA T，SHIBASAKI K，TOYA S.Clinical significance and diagnostic usefulness of anti-centromere antibody in Sj?gren's syndrome[J].Clin Rheumatol，2012，31（1）：105-112.

[6] 陳歡雪，王曉非.干燥綜合征肝損害[J].中國實用內科雜志，2017，37（6）：496-498.

[7] SHARMA S，KHALILI K，NGUYEN GC.Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis[J].World J Gastroenterol，2014，20（45）：16820-16830.

[8] 楊良山，鐘琴，馬武開，等.干燥綜合征合并原發(fā)性膽汁性肝硬化1例[J].風濕病與關節(jié)炎，2014，3（11）：42-44.

[9] 高君，王炳元.原發(fā)性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征患者臨床特點分析[J].中國臨床醫(yī)生，2014，42（10）：32-34.

[10] 高麗霞，王立，張奉春.原發(fā)性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征的臨床特點分析[J].中華醫(yī)學雜志，2013，93（43）：3457-3459.

[11] 王妙嬋，徐愛芳，湯曉飛.抗著絲點抗體陽性原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清學及影像學特征分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2018，28（7）：827-829.

[12] 譚立明，吳思凡，曾婷婷，等.AMA、PCA和ACA在原發(fā)性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征中的潛在價值[C]//第十三屆全國免疫學學術大會摘要匯編，2018：363.

[13] 謝科杰，施香萍.干燥綜合征患者抗著絲點B蛋白抗體檢測分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2015，25（11）：1772-1774.

[14] 李玲，張烜，李永哲，等.抗著絲點抗體在干燥綜合征中的臨床意義[J].中華內科雜志，2004，43（10）：62-63.

[15] 徐艷，于哲，臧銀善.25例干燥綜合征肝功能損傷的原因及危險因素分析[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（25）：50-51.

[16] 林磊.原發(fā)性干燥綜合征肝臟損害臨床特點及轉

歸[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，2018.

[17] 盧慧，張文.抗著絲點抗體在多種疾病的臨床意義[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2018，12（6）：650-654.

[18] 邢雪梅，李艷琴，沈剛，等.抗著絲點抗體在多種疾病中的變化和意義[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2016，31（3）：88-91.

[19] COPPO P，HENRY-DESSAILLY I，ROCHETTE J，et al.

Clinical significance of autoantibodies to the pericentro-meric heterochromatin protein 1a protein[J].Eur J Intern Med，2013，24（8）：868-871.

[20] 高明，譚愛國，劉愛華，等.52例抗著絲點抗體陽性患者臨床分析[J].中國實驗診斷學，2005，9（1）：61-63.

[21] LEE KE，KANG JH，LEE JW，et al.Anti-centromere antibody-positive Sj?gren's syndrome：a distinct clinical subgroup[J].Int J Rheum Dis，2015，18（7）：776-782.

[22] 屈劍鋒，陳仰昆.以中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘事件為首發(fā)表現(xiàn)的干燥綜合征4例臨床特點分析[C]//中華醫(yī)學會第十八次全國神經病學學術會議論文匯編，2015：1094.

[23] 徐麗萍，張艷，宋欣偉.干燥綜合征神經系統(tǒng)累及合并肺、骨隱球菌病一例[J].中華醫(yī)學雜志，2018，98（3）：229-230.

[24] 徐艷，臧銀善，高玲，等.原發(fā)性干燥綜合征合并肺受累高分辨CT特點及相關危險因素探討[J].風濕病與關節(jié)炎，2019，8（9）：39-42，65.

[25] LAZARUS MN，ROBINSON D，MAK V，et al.Incidence

of cancer in a cohort of patients with primary Sj?gren's syndrome[J].Rheumatology（Oxford），2006，45（8）：1012-1015.

[26] ZHANG W，F(xiàn)ENG S，YAN S，et al.Incidence of malignancy

in primary Sjogren's syndrome in a Chinese cohort[J].Rheumatology（Oxford），2010，49（3）：571-577.

[27] HAHN JS，KIM C，MIN YH，et al.Non-Hodgkin's lymphoma & primary biliary cirrhosis with Sj?gren's syndrome[J].Yonsei Med J，2001，42（2）：258-263.

[28] BALDINI C，MOSCA M，DELLA ROSSA A，et al.

Overlap of ACA-positive systemic sclerosis and Sj?gren's syndrome：a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma[J].Clin Exp Rheumatol，2013，31（2）：272-280.

[29] NOTARSTEFANO C，CROIA C，PONTARINI E，et al.

A clinical and histopathological analysis of the anti-centromere antibody positive subset of primary Sj?gren's syndrome[J].Clin Exp Rheumatol，2018，112（3）：145-149.

[30] FUJIMURA T，F(xiàn)UJIMOTO T，HARA R，et al.Subclinical articular involvement in primary Sj?gren's syndrome assessed by ultrasonography and its negative association with anti-centromere antibody[J].Mod Rheumatol，2015，25（6）：871-875.

[31] PARK Y，LEE J，KOH JH，et al.Clinical influences of anticentromere antibody on primary Sj?gren's syndrome in a prospective Korean cohort[J].Korean J Intern Med，2020，24（1）：146.

[32] 包振英，彭科鳳，孟彥宏，等.抗著絲點蛋白B抗體陽性的原發(fā)性干燥綜合征的實驗室特征分析[J].中國預防醫(yī)學雜志，2018，19（3）：234-237.

[33] TSUKAMOTO M，SUZUKI K，TAKEUCHI T.Clinical and immunological features of anti-centromere antibody-positive primary Sj?gren's syndrome[J].Rheumatol Ther，2018，5（2）：499-505.

[34] GULATI D，KUSHNER I，F(xiàn)ILE E，et al.Primary Sj?gren's syndrome with anticentromere antibodies：a clinically distinct subset[J].Clin Rheumatol，2010，29（7）：789-791.

[35] KOENIG M，JOYAL F，F(xiàn)RITZLER MJ，et al.

Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud's phenomenon to systemic sclerosis：a twenty-year prospective study of 586 patients，with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis[J].Arthritis Rheum，2008，58（12）：3902-3912.

[36] SUZUKI Y，F(xiàn)UJII H，NOMURA H，et al.Impact of double positive for anti-centromere and anti-SSa/Ro antibodies on clinicopathological characteristics of primary Sj?gren's syndrome：a retrospective cohort study[J].Mod Rheumatol，2018，28（5）：872-878.

[37] FUKUMOTO T，MATSUOKA H，KITANI M，et al.

Coexistence of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and systemic sclerosis showing positive for anticentromere antibody and anti-RNA polymeraseⅢ antibody：a case report and published work review[J].J Dermatol，2018，45（12）：337-339.

[38] TANAKA N，MURO Y，SUZUKI Y，et al.Anticentromere antibody-positive primary Sj?gren's syndrome：epitope analysis of a subset of anticentromere antibody-positive patients[J].Mod Rheumatol，2017，27（1）：115-121.

[39] SHIBOSKI CH，SHIBOSKI SC，SEROR R，et al.2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sj?gren's syndrome：a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts[J].Arthritis Rheumatol，2017，69（1）：35-45.

[40] BRITO-ZER?N P，BALDINI C，BOOTSMA H，et al.

Sj?gren syndrome[J].Nat Rev Dis Primers，2016，2（1）：16047.

[41] TSUKAMOTO M，SUZUKI K，TSUNODA K，et al.

Value of labial salivary gland histopathology for diagnosis of Sj?gren's syndrome in patients with anti-centromere antibody positivity[J].Int J Rheum Dis，2020，23（8）：1024-1029.

[42] BOURGUIBA RIM，BELLAKHAL S，CHARFI M，et al.

Utility of salivary gland ultrasonography in primary Sj?gren syndrome[J].Neth J Med，2020，78（4）：

216-217.

[43] 張文，厲小梅，徐東，等.原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范[J].中華內科雜志，2020，59（4）：269-276.

收稿日期：2020-12-20;修回日期：2021-01-15