宋昊嵐，向生平，潘柯宇，李貴星，秦 莉△

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院檢驗(yàn)科，四川成都 610041

心力衰竭是嚴(yán)重危害人民生命健康的疾病，近年來研究表明，心力衰竭患者血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平明顯升高，且增高水平同心力衰竭分級(jí)及預(yù)后明顯相關(guān)。因此，NT-proBNP作為反映心臟功能的生化標(biāo)志物，已在國內(nèi)外臨床實(shí)驗(yàn)室廣泛地開展檢測。國際及中國NT-proBNP專家共識(shí)均明確指出，NT-proBNP參考范圍可能受地域和種族差異影響，在分析檢測結(jié)果的意義時(shí)需要特別注意，并建議實(shí)驗(yàn)室建立特定種族和區(qū)域的參考區(qū)間[1-2]。目前中國地區(qū)實(shí)驗(yàn)室采用的參考區(qū)間基本是沿用生產(chǎn)廠商提供的來源于歐美人群的資料，而國內(nèi)北京、上海、青島等地有研究顯示，中國地區(qū)表面健康人群的參考值均低于歐美人群[3-6]。

我國藏族人群長期在高寒地帶生活，有研究表明，處于高海拔地區(qū)的藏族人群，為適應(yīng)低氧環(huán)境，心臟結(jié)構(gòu)存在潛在變化，當(dāng)久居或世居高原環(huán)境的居民進(jìn)入平原環(huán)境，去除了高原缺氧的影響后，其心臟結(jié)構(gòu)及功能是否恢復(fù)？反映心肌容量負(fù)荷及室壁壓力的標(biāo)志物——NT-proBNP水平與長期在平原地區(qū)的人群相比是否有差異？目前少見報(bào)道，本研究擬通過調(diào)查成都地區(qū)藏族和漢族表面健康人群NT-proBNP水平，以期為這一特定人群心臟健康評估提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9-12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院體檢的藏族人群425例作為觀察組，另選同期體檢的成都地區(qū)漢族人群422例作為對照組。觀察組425例中男212例，女213例；年齡19～79歲，平均(42.42±13.18)歲；心率為(72.88±8.76)次/分；離開高原環(huán)境進(jìn)入平原時(shí)間均>12個(gè)月。對照組422例中男210例，女212例；年齡18～80歲，平均(43.16±15.2)歲；心率為(77.10±7.92)次/分。所有研究對象均為表面健康人群，即排除心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及腎臟病，且血脂、血糖、肝、腎功能檢測均在參考范圍內(nèi)者。2組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2組心率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究經(jīng)本院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均知情并簽署同意書。

1.2方法

1.2.1血清NT-proBNP水平檢測 采集所有研究對象空腹靜脈血3 mL，2 h內(nèi)分離血清，24 h內(nèi)檢測血清NT-proBNP水平。使用Roche Cobas e601電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀及配套NT-proBNP檢測試劑、定標(biāo)液及質(zhì)控品完成NT-proBNP的檢測，NT-proBNP的批內(nèi)和日間的精密度均符合要求，最低檢測限為5 ng/L。

1.2.2其他生化指標(biāo)檢測 所有研究對象均采用Roche Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀及配套檢測試劑、定標(biāo)液及質(zhì)控品檢測血清生化項(xiàng)目，包括：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血糖(GLU)、尿素(UREA)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)。

2 結(jié) 果

2.12組研究對象部分生化指標(biāo)檢測結(jié)果比較 2組的TC、GLU、Urea水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但TG、UA、Scr水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組研究對象部分生化指標(biāo)檢測結(jié)果比較

2.22組研究對象NT-proBNP水平比較 觀察組NT-proBNP水平為65.23(35.39,118.60)ng/L，高于對照組的26.52(10.44,52.85)ng/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。按性別、年齡段分組，觀察組中相同性別和年齡段的NT-proBNP水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且同組中女性NT-proBNP水平均高于男性，且NT-proBNP水平均隨年齡的增長而呈現(xiàn)升高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、圖1、圖2。

表2 不同性別和年齡2組研究對象NT-proBNP水平比較[M(P25,P75),ng/L]

圖1 2組研究對象NT-proBNP水平箱式圖

圖2 觀察組中不同性別、年齡研究對象的NT-proBNP水平箱式圖

2.3觀察組NT-proBNP水平與廠商說明書NT-proBNP參考區(qū)間比較 由于NT-proBNP高值與臨床心臟疾病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，故其參考區(qū)間上限僅考慮取單側(cè)95%界值(P95)，觀察組NT-proBNP單側(cè)界值P95為男190.38 ng/L，女302.16 ng/L，均高于美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)建議的<75歲人群參考值上限(125 ng/L)。觀察組中NT-proBNP水平<125 ng/L者構(gòu)成比僅為76.7%，而NT-proBNP水平<300 ng/L構(gòu)成比則為96.94%。見表3。

表3 不同性別和年齡觀察組研究對象的NT-proBNP水平單側(cè)界值P95情況

續(xù)表3 不同性別和年齡觀察組研究對象的NT-proBNP水平單側(cè)界值P95情況

3 討 論

1988年，日本學(xué)者首次從豬腦中分離得到腦鈉肽(BNP)，它是一種具有利尿、利鈉、擴(kuò)血管和降壓作用的多肽[7]，主要存在于心室隔膜顆粒中，當(dāng)心室的容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加時(shí)，腦鈉肽前體(proBNP)的合成和分泌增加，當(dāng)proBNP分泌或進(jìn)入血液時(shí)，分解為具有生物活性的BNP及沒有生物活性的NT-proBNP[8-9]。其中NT-proBNP因半衰期較BNP長，且血中水平較高，被認(rèn)為是較好的反映心臟功能的標(biāo)志物。國內(nèi)外心力衰竭診斷治療指南[10-11]均推薦NT-proBNP用于協(xié)助心力衰竭的臨床診斷和預(yù)后判斷。

NT-proBNP的參考區(qū)間一般沿用生產(chǎn)廠商來源于歐美人群數(shù)據(jù)的使用說明書，美國FDA和Roche公司建議健康人群NT-proBNP的參考區(qū)間為75歲以下者<125 ng/L，75歲以上者<450 ng/L。歐洲男、女NT-proBNP有不同的參考區(qū)間，其中<50歲者，男<84 ng/L、女<155 ng/L；>50歲者，男<194 ng/L、女<222 ng/L[12]。我國潘柏申等[3]研究顯示，中國表面健康人群的NT-proBNP水平明顯低于國外(歐美)人群，建議NT-proBNP參考區(qū)間：<65歲者，男<78 ng/L，女<107 ng/L；>65歲者，男≤148 ng/L，女≤220 ng/L。

在本調(diào)查中，觀察組NT-ProBNP水平均明顯高于對照組，且在不同性別、不同年齡組，均存在此現(xiàn)象。觀察組的NT-proBNP單側(cè)界值P95分別為男190.38 ng/L，女302.16 ng/L，均高于美國FDA建議的75歲以下者參考值上限及我國其他地區(qū)漢族人群(本研究中>75歲以上體檢者僅7例，均并入>60歲組)；觀察組中NT-proBNP<125 ng/L者構(gòu)成比為76.71%，20.00%以上的觀察組研究對象NT-proBNP單側(cè)界值P95高于美國FDA建議的參考區(qū)間上限。

有文獻(xiàn)報(bào)道，高原低氧環(huán)境會(huì)引起肺血管收縮以達(dá)到通氣灌注匹配的目的，但這種適應(yīng)性反應(yīng)會(huì)造成肺動(dòng)脈高壓[13]，機(jī)體為克服這種情況，右心及流出道內(nèi)徑會(huì)自發(fā)增大，心室容積擴(kuò)大，流出道阻力減少，同時(shí)相應(yīng)的心室會(huì)適當(dāng)增厚，增加右心排血量，改善肺部血流，從而提高氧濃度，緩解低氧環(huán)境對機(jī)體產(chǎn)生的不利影響。肺動(dòng)脈高壓是高海拔長期生活人群右心結(jié)構(gòu)改變的最主要原因，而這種肺動(dòng)脈高壓將隨海拔高度增加而相應(yīng)增加，且與遺傳因素也有關(guān)系[14]。MELLOR等[15]的研究認(rèn)為在高海拔地區(qū)，隨著肺動(dòng)脈壓力的升高，NT-proBNP水平也將隨之升高。

當(dāng)久居或世居高原環(huán)境的居民進(jìn)入平原環(huán)境后，其高原低氧環(huán)境逐漸消除，需要重新適應(yīng)平原富氧環(huán)境，會(huì)出現(xiàn)逐漸消除對高原低氧環(huán)境所獲得的適應(yīng)性而重新適應(yīng)平原環(huán)境的變化，稱為高原脫適應(yīng)。趙峰倉等[16]研究了高原藏族青年人群移居平原后心臟結(jié)構(gòu)和肺動(dòng)脈壓變化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)進(jìn)入平原后，高原藏族人群肺動(dòng)脈壓逐步恢復(fù)，但心臟結(jié)構(gòu)尤其右心房室內(nèi)徑均明顯大于平原地區(qū)人群，即心臟結(jié)構(gòu)未隨進(jìn)入平原時(shí)間的延長而發(fā)生恢復(fù)性改變。有學(xué)者認(rèn)為高原居住者進(jìn)入平原后，去除了高原缺氧環(huán)境的刺激，這些人就不再承受健康方面的威脅[17-18]。RAO等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高海拔居民進(jìn)入平原，心臟每搏指數(shù)明顯升高，心率明顯下降，而心臟指數(shù)保持不變。潘韞丹等[20]也觀察到西藏高海拔地區(qū)兒童在低海拔地區(qū)接受手術(shù)時(shí)，其NT-proBNP水平明顯高于低海拔地區(qū)兒童。

本研究對象為離開高原地區(qū)至少1年的藏族表面健康人群，其本身已存在適應(yīng)性的右心室容積擴(kuò)張，雖已離開高原缺氧環(huán)境，但其NT-proBNP水平仍比平原地區(qū)健康人群偏高，說明其適應(yīng)性心室容積擴(kuò)張并未發(fā)生恢復(fù)性改變。如仍然使用NT-proBNP水平<125 ng/L作為參考值評估此類人群心臟功能時(shí)，極易導(dǎo)致假陽性。根據(jù)本研究結(jié)果，對于久居高原返回平原的藏族人群，建議其NT-proBNP參考范圍可設(shè)置為男<200 ng/L，女<300 ng/L。同理，此類人群如出現(xiàn)心功能不全或心力衰竭，其NT-proBNP水平極可能也會(huì)比漢族人群同級(jí)別心力衰竭患者水平更高，因此對于平原地區(qū)藏族人群診斷心力衰竭的NT-proBNP臨界值(cut-off值)，有待后期更進(jìn)一步研究，建議同時(shí)結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)資料等進(jìn)行診斷和分級(jí)。

同時(shí)在本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組平均心率為(72.68±8.76)次/分，明顯低于對照組的(77.8±8.22)次/分，此現(xiàn)象與文獻(xiàn)[19]一致，提示移居平原后，觀察組依然存在右心室適應(yīng)性增大，其心臟每搏指數(shù)明顯升高，心率明顯下降，而心臟指數(shù)則保持不變，其心臟功能仍然是正常的。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組NT-proBNP水平受年齡、性別影響，女性NT-proBNP水平比男性高，且隨著年齡增長NT-proBNP水平有升高趨勢，這與國內(nèi)外相關(guān)研究一致[3-6]。本研究尚缺乏高原地區(qū)健康藏族人群NT-proBNP相關(guān)數(shù)據(jù)，有待后期獲得相關(guān)數(shù)據(jù)后進(jìn)一步調(diào)查和比較。

綜上所述，成都地區(qū)藏族表面健康人群雖已脫離高原環(huán)境，但其對缺氧環(huán)境的適應(yīng)性心室擴(kuò)張并未因遷移至平原地區(qū)而恢復(fù)，從而造成其NT-proBNP水平相比漢族表面健康人群明顯升高。建議對成都地區(qū)藏族表面健康人群設(shè)定其參考范圍及診斷心力衰竭的cut-off值，在使用NT-proBNP水平對心血管疾病進(jìn)行臨床診斷、預(yù)后判斷以及指導(dǎo)治療時(shí)應(yīng)同時(shí)結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)資料。