王琪，王云，謝杰，趙天，李月峰

江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212001

顱內(nèi)動脈瘤（IA）破裂是臨床急診中嚴重的腦血管意外事件，亦是急性蛛網(wǎng)膜下腔出血的最主要原因［1-3］。IA破裂發(fā)病危急但起病隱匿，僅有少數(shù)患者可表現(xiàn)出動眼神經(jīng)麻痹等先兆癥狀，故對其破裂風險實現(xiàn)早期精準預(yù)測具有極高的臨床防治意義。現(xiàn)有的IA臨床指南要求對瘤體直徑較大的動脈瘤進行外科干預(yù)［4］，但最近研究表明破裂可能發(fā)生在更小直徑的動脈瘤［5］。與此同時，學界亦格外強調(diào)重視顱內(nèi)未破裂小動脈瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。圍繞IA破裂預(yù)測的報道中，血流動力學參數(shù)被認為是最具應(yīng)用前景的指標［6-7］。然而，其依存的機械式血管仿真模型限制了臨床價值的進一步發(fā)掘，尤其是忽略了對流體參數(shù)極具影響的心動周期?；诖?，課題組借助醫(yī)工結(jié)合的學科交叉優(yōu)勢，擬建立一種基于心動周期驅(qū)動的血流參數(shù)特點對顱內(nèi)小動脈瘤破裂風險進行預(yù)測，以期進一步提升血流動力學參數(shù)的預(yù)測精準性和應(yīng)用可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性設(shè)計，經(jīng)江蘇大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員批準。自2016年1月—2019年12月在江蘇大學附屬醫(yī)院和江蘇大學第四附屬醫(yī)院收集698例IA患者資料，并對其進行為期3年的隨訪。入組標準：①性別不限，年齡41～86歲；②經(jīng)頭顱CTA檢查確診為IA；③經(jīng)神經(jīng)外科醫(yī)師評估為低破裂風險（動脈瘤直徑＜5.0 mm、未處于血管分叉處、無明顯膨出面或脂囊），僅需隨訪觀察；④具備完整的隨訪影像學資料；⑤無軀體重大器質(zhì)性疾??；⑥無精神類疾病及藥物依賴和服用史；⑦受試者均知情并簽署同意書。排除標準：①頭顱血管畸形或發(fā)育異常；②曾行顱腦外科手術(shù)或金屬類器材植入術(shù)后；③動脈瘤多發(fā)且瘤體位置毗鄰；④頸動脈巖部段動脈瘤。

1.2 隨訪方法與終點判斷 每隔6個月，受試者復查頭顱CTA或者MRA。隨訪終點：①瘤體增大，進入治療程序，予以排除；②瘤體破裂；③瘤體未破裂。

1.3 基于心動周期驅(qū)動的血管流體模型的建立

1.3.1 頭顱CTA成像 入組后采用美國GE 256排Revolution CT設(shè)備進行頭顱CTA成像。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250 mA，層厚0.625 mm，層距0.625 mm，螺距0.938，矩陣512×512?；颊呷⊙雠P位，頭部固定、上肢彎曲于胸前。用高壓雙筒注射器將對比劑（碘海醇350 mg I/mL）40 mL以5 mL/s注入右前臂肘靜脈，后以同等流速追加生理鹽水30 mL。先進行定位相和預(yù)掃描，在頸動脈分叉位置進行平掃。全腦掃描后確定延長時間20 s，選取主動脈弓下層面降主動脈作為感興趣區(qū)；觸發(fā)閾值120 HU時自動進行增強掃描，并采集圖像傳入工作站得到原始DICOM影像數(shù)據(jù)。所有操作各由1名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師和護師共同完成。

1.3.2 IA模型的建立 將DICOM圖像導入Mimics 17.0（Materialise）軟件，并對其進行空間定位標記。利用閾值檢測工具在橫斷面測量感興趣區(qū)的血管灰度值分布并選取閾值范圍，采用閾值分割、區(qū)域生長及手動分割方法獲得腦血管橫斷面的Mask，后通過容積重建獲得三維動脈瘤模型。使用3-matic后處理對重建好的三維模型進行平滑等初步處理后，以stl格式導入Geomagic軟件光順、填充、修復。見圖1。

1.4 基于心動周期的血流動力學參數(shù)分析 將優(yōu)化后的模型導入ICEM CFD（ANSYS運算平臺），定義入口、出口及壁面，網(wǎng)格類型采用非結(jié)構(gòu)化六面體網(wǎng)格進行劃分，將其導入CFX進行分析。血管壁設(shè)為無滑動的剛性壁，血液設(shè)為不可壓縮的牛頓流體及層流［密度為1 056 kg/m3，黏度為0.003 5（Pa·s）］，不考慮能量傳遞。出口設(shè)為自由邊界，入口設(shè)為隨時間變化的脈動曲線。本研究對不同動脈瘤所施加的入口條件是根據(jù)各個體在一個心動周期內(nèi)各時刻的頸內(nèi)動脈血流速度擬合出的脈動速度曲線。本研究將模擬3個時長為0.8 s、時間步長為0.01 s的心動周期，取最后1個心動周期的結(jié)果。在脈動速度曲線中取快速射血期末t1（t=0.08 s）、減慢射血期末t2（t=0.24 s）和舒張期后期t3（t=0.34 s）3個經(jīng)典時刻［8］，分別記錄1個心動周期內(nèi)這3個時刻內(nèi)的壁面壓力（P）、剪切力（WSS）、渦流數(shù)（Nv）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。在瘤體破裂與未破裂者的臨床資料、基線水平血流動力學參數(shù)中，計量資料以-x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。瘤體破裂與未破裂者差異性血流動力學參數(shù)與顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂者動脈瘤瘤體大小及破裂時間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。以多因素Logistic回歸分析篩選IA破裂的獨立危險因素，對有統(tǒng)計學意義的連續(xù)變量進行受試者工作（ROC）曲線分析，并計算ROC曲線下面積（AUC）以確定區(qū)分破裂與未破裂的最佳閾值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1 顱內(nèi)動脈瘤模型的構(gòu)建過程

2 結(jié)果

2.1 顱內(nèi)小動脈瘤患者隨訪結(jié)果及瘤體破裂與未破裂者的臨床資料比較 698例患者中完成隨訪計劃674例，其中3年內(nèi)發(fā)生瘤體破裂38例、未發(fā)生瘤體破裂594例、瘤體增大42例（排除）。瘤體破裂者年齡41～86（69.1±6.5）歲，瘤體大?。?.4±0.3）mm3，瘤體位于大腦前動脈12例、其他部位26例，破裂時間3.4～35.1個月、中位時間為26.2個月；瘤體未破裂者年齡41～73（55.4±7.1）歲，瘤體大?。?.3±0.5）mm3，瘤體位于大腦前動脈147例、其他部位447例；兩者比較，瘤體破裂者年齡大于未破裂者（P＜0.05）。顱內(nèi)小動脈瘤患者隨訪3年瘤體破裂與未破裂者其他臨床資料比較，見表1。

表1 顱內(nèi)小動脈瘤患者隨訪3年瘤體破裂與未破裂者的臨床資料比較［例（%）］

2.2 顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂與未破裂者基線水平血流動力學參數(shù)比較 顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂者t2WSS低于未破裂者，t3WSS、t3Nv均高于未破裂者（P均＜0.05）。見OSID碼圖1、表2。

表2 顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂與未破裂者基線水平血流動力學參數(shù)比較（±s）

表2 顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂與未破裂者基線水平血流動力學參數(shù)比較（±s）

注：與瘤體未破裂者比較，*P＜0.05。

瘤體情況破裂未破裂n 38 594 t1 P（Pa）2 686±197 2 729±221 t1 WSS（Pa）3.04±1.07 2.97±1.16 t1 Nv 1.02±0.41 0.96±0.37 t2 P（Pa）1987±216 2 013±197 t2 WSS（Pa）2.31±1.25*2.79±1.24 t2 Nv 1.21±0.36 1.14±0.27 t3 P（Pa）1734±352 1 807±269 t3 WSS（Pa）2.48±1.29*2.09±1.16 t3 Nv 1.34±0.75*0.85±0.67

2.3 差異性血流動力學參數(shù)與顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂者動脈瘤瘤體大小及破裂時間的相關(guān)性 瘤體破裂者t3Nv與瘤體大小呈正相關(guān)（r=0.239，P＜0.05）、破裂時間呈負相關(guān)（r=-0.275，P＜0.05），t3WSS與破裂時間呈正相關(guān)（r=0.216，P＜0.05）。見表3。

表3 破裂組差異性血流動力學參數(shù)與動脈瘤瘤體大小、破裂時間的相關(guān)性

2.4 差異性血流動力學參數(shù)對顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂的預(yù)測價值 多元Logistic回歸分析顯示，高血壓（OR=1.37，95%CI：1.231～2.485）、阿司匹林服用率（OR=0.74，95%CI：0.352～0.898）、t2WSS（OR=1.65，95%CI：1.460～3.879）和t3Nv（OR=2.03，95%CI1.714～4.296）是顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂的獨立危險因素。ROC曲線提示，t2WSS和t3Nv預(yù)測顱內(nèi)小動脈瘤瘤體破裂的曲線下面積分別為0.723（95%CI0.605～0.837）和0.707（95%CI0.581～0.741），靈敏度分別為0.654、0.843，特異度分別為0.763、0.756，而兩者聯(lián)合曲線下面積為0.842（95%CI0.801～0.926）、靈敏度為0.862、特異度為0.821。見OSID碼圖2。

3 討論

本研究突破機械式血管仿真模型的限制，結(jié)合流體力學分析特點，成功將心動周期引入IA的血流動力學模型，不僅篩查出破裂組和未破裂組患者間的差異性血流動力學參數(shù)，還探討了關(guān)鍵參數(shù)與瘤體特征的關(guān)系，更在此基礎(chǔ)上成功構(gòu)建出直徑＜5 mm的IA破裂風險的預(yù)測模型。本研究結(jié)果顯示，破裂組比未破裂組的t2WSS更低，t3WSS和t3Nv更高；同時，t3Nv與瘤體大小及破裂時間均相關(guān)，t3WSS亦與破裂時間相關(guān)；另外，回歸模型提示t2WSS和t3Nv是預(yù)測瘤體破裂的可靠指標；而且，根據(jù)回歸模型繪制的ROC曲線提示t2WSS和t3Nv聯(lián)合的模型對直徑＜5 mm的IA破裂的預(yù)測價值更高。

WSS是血流動力學中最重要的參數(shù)，又稱血流與血管壁之間的摩擦力。目前，關(guān)于WSS在動脈瘤中的作用及意義存在兩種主流機制：一方面，增高的WSS可使血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮等舒血管物質(zhì)，強烈擴張血管，使局部血管壁退化，從而造成動脈瘤的產(chǎn)生和生長，大幅提高瘤體破裂風險；另一方面，過低的WSS將導致內(nèi)皮細胞凋亡、管壁損傷，引起動脈瘤破裂［9-12］。這些已有的報道將WSS塑造成雙刃劍的角色，即其過高過低均與動脈瘤體的破裂密切相關(guān)。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，破裂組瘤體內(nèi)的WSS呈多樣化，即在t2時刻較低、t3時刻較高。這一發(fā)現(xiàn)在解釋上述文獻報道結(jié)果相左的同時，進一步提示具有高破裂風險的瘤體內(nèi)更可能存在以時間節(jié)點為導向的WSS振蕩，這種模式或許是動脈瘤破裂的根本原因。

本研究另外發(fā)現(xiàn)，破裂組的t3Nv高于未破裂組，且提示其是影響動脈瘤破裂的另一重要風險因素。Nv本質(zhì)上是對瘤體內(nèi)血流模式的具體量化，反映了瘤體內(nèi)的流型復雜性，其值越高流型越復雜［13］。Nv參數(shù)代表的渦流可使瘤頸處加速的血流速度在到達瘤頂時顯著減慢甚至停滯，而減慢停滯的血流為紅細胞、白細胞和血小板聚集并黏附在動脈瘤壁內(nèi)側(cè)形成附壁小血栓浸潤動脈瘤壁提供了病理條件，在破壞管壁的同時顯著增加了動脈瘤的破裂風險［14］，這同時驗證了臨床上多數(shù)動脈瘤破裂部位在瘤頂。而當動脈瘤瘤體較大時，瘤腔內(nèi)的血流速度變慢可致渦流長時間存在，加重血管內(nèi)皮細胞的清除負荷，并顯著提升瘤體破裂的風險［15-16］。

與既往有關(guān)動脈瘤破裂的研究不同，本文沒有采用橫斷面或回顧性收集入組樣本，而是選擇對經(jīng)臨床評估進入隨訪期的帶瘤受試者資料進行前瞻性隨訪，因此本研究均為瘤體直徑＜5 mm的受試者資料。此種入組方式雖然未能納入大瘤體樣本，但其或更具臨床研究價值。此外，在本文的隨訪中，在最終納入的674例受試者資料中，其中有38例在3年內(nèi)發(fā)生破裂，年破裂率為1.8%，遠高于已有的報道［17］，這可能是由于本組受試者多存在高齡、高血壓等與動脈瘤破裂相關(guān)的危險因素。值得一提的是，本組發(fā)生破裂的受試者在破裂前瘤體直徑并未增大，提示IA小且穩(wěn)定的直徑可能并不是瘤體的安全鎖，臨床工作中應(yīng)充分重視隨訪期內(nèi)形態(tài)未增大的攜瘤患者發(fā)生破裂的可能性。

本研究仍存在些許不足之處：①雖然采用前瞻性研究，但是隨訪時間僅為3年，破裂率并未趨于穩(wěn)定，未能評價更長周期的破裂風險；②本研究最終納入的受試者略顯不足，仍需要多中心大樣本工作深入探索；③隨著成像技術(shù)的研發(fā)和改進，血流動力學模型及其動脈瘤破裂仍有進一步優(yōu)化的空間。