張李博，孫 路，吳金鴻，王 瑤，郭婷婷，秦水鋒，劉光珍*

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024；2.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原 030012)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的腎臟損傷，是終末期腎病(Endstagerenaldisease，ESRD)的常見(jiàn)病[1]，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。ACEI或ARB是目前治療DKD的常用藥物，雖然對(duì)腎臟有保護(hù)作用，但仍然存在腎功能不全進(jìn)展的患者，并且在改善DKD患者臨床癥狀方面亦不明顯[2]，目前有效干預(yù)措施也是有限的。DKD屬中醫(yī)“水腫”“尿濁”“消渴”“虛勞”“關(guān)格”“腎消”等范疇[3]。中藥方劑可降低DKD的不良反應(yīng)發(fā)生率、改善腎功能、提高有效率[4-6]。多項(xiàng)研究表明豬苓湯在治療DKD方面擁有明顯的優(yōu)勢(shì)，但結(jié)論不一。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)豬苓湯加減方聯(lián)合ACEI或ARB類(lèi)藥物對(duì)DKD患者的療效及安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、CBM、WAN-Fang Data、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于豬苓湯聯(lián)合ACEI/ARB治療DKD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)輔以手工檢索法，排除不合格的文獻(xiàn)，標(biāo)明原因。中文檢索詞：主題詞#1“豬苓湯”#2“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”“血管緊張素受體阻滯劑”#3“糖尿病腎病”“糖尿病”“腎病”#4“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)”，檢索策略：#1and#2and#3and#4。英文檢索詞為：#1“Zhuling Decoction”#2 “angiotensin converting enzyme inhibitoror”“angiotensin receptor blocker”“ACEI” “ARB”#3“Diabetic nephropathy”“Diabetic kidney disease”“Diabetic glomerulonephritis”“DKD”#4“randomized controlled trial”“randomized”，檢索策略：#1and#2and#3and#4。檢索時(shí)間為從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年6月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)研究類(lèi)型：應(yīng)用豬苓湯聯(lián)合ACEI或ARB治療糖尿病腎病的RCT；②研究對(duì)象：符合DKD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年美國(guó)腎臟病基金會(huì)(NKF)發(fā)布的臨床實(shí)踐指南(K/DOQI)[7-8]；③基線情況：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組性別、年齡、病程、療程等資料具有可比性；⑤干預(yù)措施：對(duì)照組使用ACEI/ARB類(lèi)藥物治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用豬苓湯加減方治療；⑤)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、甘油三脂(TG)、空腹血糖(FPG)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)明確的結(jié)局指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；②重復(fù)發(fā)表的納入數(shù)據(jù)最全的RCT；③試驗(yàn)組干預(yù)措施為豬苓湯加減方聯(lián)合其他中醫(yī)療法(針灸、推拿等)，對(duì)照組干預(yù)措施為非ACEI或ARB類(lèi)藥物；④數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者未果者；⑤無(wú)法獲取全文。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的資料主要包括：干預(yù)措施、試驗(yàn)方法、結(jié)局指標(biāo)、樣本含量、療程等。遇到分歧時(shí)雙方討論決定或由第三方參與討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[9]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容主要包括：①隨機(jī)分配方法；②是否采用盲法(包括試驗(yàn)者和試驗(yàn)對(duì)象、試驗(yàn)資料處理者)；③分配方案隱藏；④選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥其他偏倚來(lái)源。

1.5 療效評(píng)價(jià)

療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定[10]。顯效：癥狀、體征消失，24 h Upro下降>50%；有效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，24 h Upro下降<50%；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)變化或加重，各項(xiàng)指標(biāo)未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%，P>0.1表明研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量；當(dāng)I2≥50%，P≤0.1時(shí)，表明研究間存在異質(zhì)性，查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因；若無(wú)臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，若存在臨床異質(zhì)性則僅進(jìn)行描述性分析。采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類(lèi)變量以危險(xiǎn)比率(RR)為分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)為統(tǒng)計(jì)量，并給出兩者的效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(CI)。當(dāng)納入文獻(xiàn)≥9時(shí)，通過(guò)直接觀察“倒漏斗圖”的對(duì)稱性描述發(fā)表偏倚[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

從數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出文獻(xiàn)104篇，通過(guò)閱讀題目、摘要、全文，最終納入9篇RCT[12-20]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

共納入9篇[12-20]RCT，累計(jì)患者680例，其中試驗(yàn)組345例，對(duì)照組335例，所有文獻(xiàn)均注明基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。5篇RCT[12-14，16-17]采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》評(píng)價(jià)療效；1篇RCT[18]按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《糖尿病及其他并發(fā)癥中西醫(yī)診斷學(xué)》評(píng)價(jià)療效；3篇RCT[15，19-20]未提及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

從納入9篇RCT的基本特征來(lái)看，均提及了隨機(jī)對(duì)照，4篇[13-14，17，20]給出具體隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法)，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余RCT評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”；1篇提及雙盲[18]，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余RCT評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”；9篇RCT未見(jiàn)不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；所有文獻(xiàn)均未對(duì)隨機(jī)方案的分配隱藏進(jìn)行描述并且未提及選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源，評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

類(lèi)別：“+”低風(fēng)險(xiǎn)；“-”高風(fēng)險(xiǎn)；“?”風(fēng)險(xiǎn)不清楚

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 7篇RCT(n=570)報(bào)道了兩組患者治療后有效率的相關(guān)數(shù)據(jù)，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=37%，P=0.15)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示：豬苓湯加減方聯(lián)合ACEI或ARB組的總有效率高于對(duì)照組[RR=1.23，(95%CI：1.13，1.33)，P<0.05]，見(jiàn)圖3。

圖3 豬苓湯加減方治療DKD有效率森林圖

2.3.2 24 h Upro 6篇[7-12，14，16，19，22]RCT(n=504)進(jìn)行了24 h Upro的比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有異質(zhì)性(I2=50%，P=0.07)，根據(jù)療程的不同分成兩個(gè)亞組。結(jié)果顯示：在降低患者24 h Upro方面，不同療程試驗(yàn)組均優(yōu)于ACEI或ARB組，療程≤6周[MD=-0.31，(95%CI：-0.38，-0.24)，P<0.05]，療程≥8周[MD=-0.49，(95%CI：-0.57，-0.40)，P<0.05]，總[MD=-0.42，(95%CI：-0.52，-0.32)，P<0.05]，見(jiàn)圖4。

圖4 豬苓湯加減方治療24hUpro水平森林圖

2.3.3 Scr 7篇RCT(n=564)進(jìn)行了Scr的比較，各研究間有異質(zhì)性(I2=94%，P<0.1)，但鑒于本次Meta分析為臨床研究，各研究間尚具有臨床同質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果表明：在降低Scr方面豬苓湯加減方聯(lián)合ACEI或ARB組優(yōu)于對(duì)照組[MD=-16.85，(95%CI：-25.64，-8.06)，P=0.000 2]，見(jiàn)圖5。

圖5 豬苓湯加減方治療Scr水平森林圖

2.3.4 BUN 納入6篇RCT(n=514)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有較強(qiáng)異質(zhì)性(I2=84%，P<0.1)。因治療方案的不同分成3個(gè)亞組，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：在降低BUN方面，豬苓湯聯(lián)合厄貝沙坦組與對(duì)照組療效相當(dāng)，而豬苓湯聯(lián)合氯沙坦組和豬苓湯聯(lián)合卡托普利組優(yōu)于對(duì)照組。豬苓湯聯(lián)合厄貝沙坦組[MD=0.08，(95%CI：-0.67，0.82)，P=0.84]，豬苓湯聯(lián)合氯沙坦組[MD=-2.52，(95%CI：﹣3.09，﹣1.95)，P<0.05]，豬苓湯聯(lián)合卡托普利組[MD=-1.20，(95%CI：-1.90，-0.50)，P=0.0008]，總[MD=-1.41，(95%CI：-2.38，-0.44)，P=0.005]，見(jiàn)圖6。

圖6 豬苓湯加減方治療BUN水平森林圖

2.3.5 TG 4篇RCT(n=160)提及了TG，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有異質(zhì)性(I2=97%，P<0.1)。對(duì)本次的4篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)宋曉蕾2017對(duì)異質(zhì)性影響較大，去掉該研究之后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示余下的3篇文獻(xiàn)不存異質(zhì)性(I2=0%，P=0.57)，排除之后，采用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：豬苓湯加減方聯(lián)合ACEI或ARB組在降低TG水平方面優(yōu)于單獨(dú)西藥組[MD=-0.25，(95%CI：-0.43，-0.07)，P=0.008]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖7。

圖7 豬苓湯加減方治療TG水平森林圖

2.3.6 FPG 5篇RCT(n=276)進(jìn)行了FPG的比較，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=7%，P=0.37)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：在降低FPG方面豬苓湯加減方聯(lián)合ACEI或ARB組與單純西醫(yī)治療療效相當(dāng)[MD=-0.31，(95%CI：﹣0.69，0.06)，P=0.10]，見(jiàn)圖8。

圖8 豬苓湯加減方治療FPG水平森林圖

2.4 安全性分析

共納入9篇文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)中均未報(bào)道是否有藥品不良反應(yīng)，未能評(píng)價(jià)豬苓湯加減方的不良反應(yīng)情況。因此，豬苓湯加減方用于治療DKD的安全性需要進(jìn)一步探討。

2.5 發(fā)表偏倚

本次Meta分析的結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)均小于9篇，因此未做“倒漏斗圖”描述發(fā)表偏倚。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病屬中醫(yī)“水腫”“尿濁”“消渴”“虛勞”“關(guān)格”“腎消”范疇?；静C(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎肝心為主，標(biāo)實(shí)以水濕、瘀血、痰濁、熱毒為主[21]，多因先天稟賦不足、情志失調(diào)、六淫邪毒、飲食失宜、藥物誤用、勞欲過(guò)度所致[22]。豬苓湯出自《傷寒論》，由豬苓、茯苓、澤瀉、阿膠、滑石5味藥組成，主治水熱互結(jié)兼有陰傷的水氣病證，臨床上多配伍益氣活血化瘀的藥物治療糖尿病腎病。本次研究中，除豬苓湯方劑藥物組成外，出現(xiàn)頻次較多的中藥有：黃芪、水蛭、當(dāng)歸、地龍、赤芍、牡丹皮、玉米須等，提到黃芪的RCT有7篇，頻次最多。已有大量研究證實(shí)黃芪可有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，能提高受環(huán)磷酰胺抑制小鼠的血清凝集素、溶血素抗體的水平；對(duì)抗?jié)娔崴升堉旅庖咂鞴俚奈s及外周細(xì)胞的減少，促進(jìn)抗體形成，誘導(dǎo)小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r[23]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制與基因多態(tài)性、表觀遺傳學(xué)調(diào)控、線粒體損傷、氧化應(yīng)激、自噬等因素有關(guān)，目前糖尿病腎病的臨床診斷缺乏特異性，病理活檢被認(rèn)為是DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。DKD典型的病理特點(diǎn)是腎小球基膜增厚，系膜基質(zhì)增多，K-W結(jié)節(jié)形成，出入球小動(dòng)脈透明樣變性，微血管瘤形成。研究表明：腎小球系膜區(qū)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)是DKD發(fā)病機(jī)制中最重要的細(xì)胞因子，DKD患者腎小球系膜細(xì)胞及近端腎小管上皮細(xì)胞的TGF-β的表達(dá)及活性都增加，TGF-β通過(guò)TGF-β-絲裂原活化蛋白激酶38(P38MAPK)，TGF-β1-Smads、Wnt、Notch等多種信號(hào)通路參與DKD的發(fā)生發(fā)展，在糖尿病腎小球損傷的發(fā)病機(jī)制中，失調(diào)的dickkopf-1(DKKl)/Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路也發(fā)揮了重要作用[24]。有研究指出：豬苓湯合健脾益氣藥可以抑制系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎組織α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和腎小球系膜區(qū)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的表達(dá)，具有抑制腎小球系膜細(xì)胞的增值，減輕系膜基質(zhì)積聚，進(jìn)而阻斷腎小球疾病進(jìn)展的作用[25]；并可下調(diào)AQP2mRNA及蛋白表達(dá)，增加阿霉素大鼠尿量，改善糖尿病腎病患者水鈉代謝紊亂[26]。

本研究存在一定的局限性：①?gòu)募{入9篇RCT的基本特征來(lái)看，皆為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量小，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，選擇性偏倚可能性較大，雖均包含“隨機(jī)”，僅4篇給出具體隨機(jī)方法，1篇提及了盲法，所有文獻(xiàn)均未提到隱匿分組并且未提及選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。②結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)量較少，因此未行漏斗圖分析其發(fā)表偏倚。③患者病程以及療程的不同可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)造成影響。④納入的文獻(xiàn)中均未提及不良反應(yīng)和隨訪，難以評(píng)價(jià)本次Meta分析的安全性，對(duì)終點(diǎn)結(jié)局如終末期腎病發(fā)生率、病死率、生存質(zhì)量均未報(bào)道，難以判斷對(duì)其長(zhǎng)期的療效。⑤干預(yù)措施中試驗(yàn)組豬苓湯藥味劑量的加減存在差異性，對(duì)照組西醫(yī)常規(guī)治療的用藥劑量亦不同。⑥中醫(yī)治療DKD缺乏統(tǒng)一的診療方案和辨證標(biāo)準(zhǔn)，這些會(huì)引起研究方法的異質(zhì)性。因此有待納入更多的大樣本、高質(zhì)量臨床研究加以驗(yàn)證。