宋 云 趙 偉 鄭梅梅 殷 昊 孫麗麗 唐吉友 陳 旭

阿爾茨海默病(AD)的主要臨床表現(xiàn)之一是認(rèn)知障礙，而其產(chǎn)生的可能原因或機(jī)制涉及多個(gè)方面。睡眠作為影響認(rèn)知功能的重要因素可能參與AD認(rèn)知障礙的形成過程[1]。睡眠障礙不僅直接產(chǎn)生一系列病理生理改變而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，還間接導(dǎo)致嗜睡、精神癥狀等引發(fā)認(rèn)知損壞[2]。食欲素A(Orexin-A，OXA)作為參與睡眠-覺醒過程中的重要神經(jīng)肽，在AD的認(rèn)知障礙形成中同樣扮演重要作用[3,4]。國(guó)內(nèi)外臨床研究曾對(duì)此做過相關(guān)報(bào)道，但未考慮AD伴發(fā)的嗜睡或精神癥狀等重要因素[5～7]。為彌補(bǔ)上述局限設(shè)計(jì)了本研究，旨在探討AD患者OXA與睡眠質(zhì)量、嗜睡狀況及認(rèn)知功能的相關(guān)性及其變化情況對(duì)它們的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取 2016年1月～2019年12月在山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和山東省精神衛(wèi)生中心就診的 60 例AD 患者作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：輕中度AD的診斷符合美國(guó)國(guó)立老化研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer’s Association，AA)2011年共同修訂的核心標(biāo)準(zhǔn)[8]；發(fā)病年齡 65 歲以上；初中以上文化程度，視力、聽力基本正常，能夠完成認(rèn)知功能檢查；入組前未曾接受任何抗癡呆、抗精神病及苯二氮類藥的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型癡呆患者或全癱患者；合并有可能導(dǎo)致睡眠障礙的其他疾病或其他精神疾??；合并嚴(yán)重不穩(wěn)定的軀體疾病。在臨近小區(qū)招募 60 名與病例組患者的性別、年齡、受教育年限相匹配的普通志愿者1∶1配對(duì)。入組標(biāo)準(zhǔn)：初中以上文化，簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)評(píng)分≥ 24 分；視力、聽力基本正常，能夠完成認(rèn)知功能檢查；目前無(wú)嚴(yán)重軀體疾??；無(wú)精神疾病史。病例組和對(duì)照組平均年齡(74.02±6.45)歲，受教育年限(10.50±3.20)年。病例組入組60例，其中男27例，女33例；癡呆家族史7例，吸煙史8例，高血壓21例，冠心病14例，糖尿病28例；對(duì)照組入組60名，男27名，女33名，癡呆家族史5名，吸煙史10名，高血壓17名，冠心病12名，糖尿病20名。兩組在癡呆家族史、吸煙史、高血壓、冠心病及糖尿病史方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)山東省千佛山醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，批件號(hào)為2015倫審字第S078號(hào)。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查工具 (1)應(yīng)用自制調(diào)查表收集一般人口學(xué)及病史資料，包括：年齡、性別、癡呆家族史、吸煙史(既往有日均吸煙≥10支且持續(xù)1年或以上)、軀體疾病情況等。其中軀體疾病情況中，高血壓的診斷符合1 周內(nèi)測(cè)量收縮壓≥ 140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥ 90 mm Hg；冠心病的診斷符合既往被診斷為冠心病，正在服用抗冠心病藥物或心電圖發(fā)現(xiàn)異常并伴有相應(yīng)的臨床癥狀；糖尿病的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)，即至少兩次隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L 或空腹血糖>7.0 mmol/L。(2)應(yīng)用神經(jīng)精神科問卷知情者中文版(Neuropsychiatric Inventory-Questionnaire, NPI-Q)[9]評(píng)估患者的精神癥狀，包括12項(xiàng)：妄想、幻覺、激越/攻擊行為、抑郁/心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心、脫抑制、易激惹/情緒不穩(wěn)、異常的運(yùn)動(dòng)行為、夜間行為與睡眠障礙、食欲/進(jìn)食異常。NPI-Q總分(0～36分)是12項(xiàng)癥狀嚴(yán)重程度得分之和，分?jǐn)?shù)越高代表精神行為癥狀越嚴(yán)重。(3)應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index ,PSQI)評(píng)估兩組的睡眠質(zhì)量，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物使用以及日間功能障礙，共7項(xiàng)?？偡衷礁撸渌哔|(zhì)量越差。(4)應(yīng)用修訂版艾普沃斯嗜睡量表(modified Epworth Sleepiness Scale，mESS)評(píng)估兩組日間嗜睡狀況。其包含8項(xiàng)，修訂版針對(duì)原版中在中國(guó)不適合項(xiàng)目進(jìn)行了修改以適應(yīng)國(guó)內(nèi)情況，同樣具有良好的信效度[10]。(5)應(yīng)用MMSE評(píng)估兩組的認(rèn)知功能，包括定向力、注意和計(jì)算力、記憶力、回憶能力、執(zhí)行力、命名、重復(fù)、閱讀、表達(dá)及繪圖。其總分為30分，初中或以上文化程度的MMSE<24分時(shí)表示存在認(rèn)知功能損害。

1.2.2 調(diào)查方法 兩組受試者入組完成一般資料采集后，進(jìn)行基線的訪視，包括：體格檢查、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查、OXA的測(cè)定、NPI-Q、PSQI、mESS和MMSE評(píng)價(jià)；病例組第2次訪視在基線后的(365+14)d完成，包括：體格檢查、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查、OXA的測(cè)定、NPI-Q、PSQI、mESS和MMSE。所有量表的評(píng)估由事前經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的3位精神科或神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，均采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)進(jìn)行。參與量表評(píng)估的3位醫(yī)師均經(jīng)過量表的一致性檢驗(yàn)。

1.2.3 血漿OXA測(cè)定方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血漿OXA水平。早7：00～8：00抽取受試者空腹靜脈血3～5 ml，4 ℃下3 000 r/min離心20 min，吸取50 μl上清液-70 ℃儲(chǔ)存?zhèn)錅y(cè)。測(cè)定由上海賢綿生物科技有限公司完成，每個(gè)血樣均測(cè)定2次，以算數(shù)平均值作為最終測(cè)定結(jié)果。隨機(jī)抽取5%的樣本復(fù)測(cè)進(jìn)行質(zhì)量控制。所有OXA檢測(cè)樣本復(fù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，結(jié)果相關(guān)度r=0.94。

1.2.4 藥物治療方法 病例組在完成基線訪視后接受多奈哌齊的開放性治療，由經(jīng)治醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體情況確定藥物劑量，抗精神病藥的選擇限于利培酮、喹硫平兩種，苯二氮類藥的選擇限于艾司唑侖、阿普唑侖兩種。治療中對(duì)出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行及時(shí)記錄及評(píng)估，評(píng)估后不適宜者及撤銷知情同意者均脫落。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、匯總和分析。其中包括一般性描述，符合或近似符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組間比較應(yīng)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行；多組間則應(yīng)用單因素方差分析，其中的兩兩比較采用 LSD檢驗(yàn)。對(duì)不符合正態(tài)分布的兩個(gè)連續(xù)變量的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。多因素分析則采用條件Logistic分析。所有檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)期OXA、NPI-Q、PSQI、mESS、MMSE比較 病例組和對(duì)照組基線時(shí)及病例組治療1年后OXA、NPI-Q、PSQI、MMSE比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，基線時(shí)病例組OXA、NPI-Q、PSQI高于對(duì)照組，而MMSE低于對(duì)照組(P<0.05)。病例組治療1年后OXA、NPI-Q均高于對(duì)照組，而MMSE仍低于對(duì)照組(P<0.05)。病例組治療1年后OXA、PSQI、MMSE均低于病例組基線時(shí)水平(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時(shí)期OXA、NPI-Q、PSQI、mESS、MMSE比較

2.2 AD形成的多因素Logistic回歸分析 以是否患AD為因變量，以是否存在癡呆家族史、吸煙史、高血壓、冠心病、糖尿病及基線時(shí)OXA水平、PSQI、mESS和MMSE得分作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析(向前LR法)，發(fā)現(xiàn)OXA水平是AD的危險(xiǎn)因素，而MMSE得分則是AD的保護(hù)性因素(P<0.05)。該方程有意義(χ2=34.05,R2=0.66)。見表2。

表2 影響AD形成的Logistic回歸分析

2.3 病例組1年后各指標(biāo)變化情況分析 病例組共有49例接受治療并完成隨訪，失訪11例(18.33%)，其中未能取得聯(lián)系5例、拒絕復(fù)診3例、脫落2例、移居外地1例。對(duì)病例組OXA變化情況(OXA變化=OXA基線-OXA治療1年后)與NPI-Q、PSQI、mESS、MMSE變化情況(同OXA變化情況的計(jì)算方法)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：病例組OXA的變化與NPI-Q、PSQI、mESS的變化及使用抗精神病藥呈正相關(guān)(r1=0.70、r2=0.75、r3=0.47、r4=0.46，P<0.01)，而與使用苯二氮類藥、MMSE的變化呈負(fù)相關(guān)(r1=-0.33、r2=-0.67，P<0.01)。將MMSE的變化作為因變量，對(duì)其進(jìn)行二元賦值(當(dāng)MMSE變化≤0時(shí)，即1年后MMSE改善或未變化時(shí)Y=1；否則Y=0)，以年齡、性別、受教育年限、是否存在癡呆家族史及吸煙史、是否合并高血壓、冠心病、糖尿病和OXA、NPI-Q、PSQI、mESS的變化作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析(向前LR法)，發(fā)現(xiàn)年齡大是MMSE改善的危險(xiǎn)因素，而OXA的變化是MMSE改善的保護(hù)因素。該方程有意義(χ2=40.89,R2=0.28)。見表3。

表3 影響1年后MMSE變化的Logistic回歸分析

3 討論

Orexin能神經(jīng)參與AD的病理生理改變過程中。本研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血OXA水平高于普通健康人，與既往的研究一致[3,7,11]。這可能與AD的基本病理改變同樣造成了Orexin神經(jīng)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致反饋性O(shè)XA分泌增多有關(guān)。因Orexin能神經(jīng)在睡眠-覺醒及晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)、晝間覺醒維持中起到重要作用，OXA的增高不僅導(dǎo)致入睡困難、干擾慢波睡眠和快速眼動(dòng)睡眠的時(shí)長(zhǎng)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，還可以增加夜間覺醒次數(shù)導(dǎo)致睡眠片段化。上述情況會(huì)直接導(dǎo)致AD患者睡眠障礙和晝間嗜睡的加重，還可以導(dǎo)致AD患者的Aβ、Tau蛋白等的增多[11]，并加重認(rèn)知損害。

AD患者的嗜睡狀況較普通健康老年人嚴(yán)重[12]，可能與其常伴發(fā)夜間睡眠障礙而導(dǎo)致晝間嗜睡有關(guān)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)嗜睡的變化情況與OXA的變化呈正相關(guān)。這可能與Orexin調(diào)控睡眠-覺醒和晝夜節(jié)律的生理功能有關(guān)[13]。

精神癥狀是AD的常見癥狀，也是導(dǎo)致AD就診的最主要癥狀之一[14]。目前尚未發(fā)現(xiàn)OXA有直接導(dǎo)致精神癥狀的證據(jù)，但發(fā)現(xiàn)OXA的上升與精神癥狀的加重相關(guān)[15]。這與本研究所發(fā)現(xiàn)OXA變化與NIP-Q變化及抗精神病藥使用有關(guān)相一致。其可能的機(jī)制是OXA通過對(duì)睡眠節(jié)律、晝夜節(jié)律等的調(diào)節(jié)而間接影響精神癥狀的變化，并影響抗精神病藥的治療效果。

AD的認(rèn)知障礙是臨床主要表現(xiàn)也是其導(dǎo)致社會(huì)功能、生活能力下降的最直接最主要原因，因而也是臨床治療的最核心問題。本研究對(duì)AD的1年后隨訪發(fā)現(xiàn)治療后其認(rèn)知功能有所改善，但仍低于對(duì)照組。這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論相一致[16～18]，也證實(shí)藥物治療效果是相對(duì)有限的[19]。本研究中發(fā)現(xiàn)隨著OXA的降低，MMSE能相對(duì)維持或略有改善，且在一定程度上OXA降低幅度越大，認(rèn)知障礙進(jìn)一步嚴(yán)重的程度越小。這可能是因?yàn)镺XA的下降在一定程度上反映了患者睡眠質(zhì)量、嗜睡情況的改善，且這些改善有利于認(rèn)知功能的保護(hù)。這為今后AD治療藥物的開發(fā)提供了新的思路[20]。

綜上，本研究對(duì)OXA水平與AD的精神癥狀、睡眠質(zhì)量、嗜睡和認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行了初步的探討，但由于樣本量小、認(rèn)知評(píng)估工具較單一、OXA測(cè)定的連續(xù)性欠佳等限制，還有待進(jìn)一步的研究補(bǔ)充。