穆懷博，張延方，初冬梅，蘆秋彤，肖 旭，曲寶亮*

（1.承德市中心醫(yī)院藥劑科，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北 承德 067000）

腹腔感染是肝硬化患者常見并發(fā)癥，患者住院即行腹腔穿刺時(shí)其發(fā)生率約為27%，病死率達(dá)10%～50%［1-2]，故如何促進(jìn)病情恢復(fù)是臨床關(guān)注重點(diǎn)。西醫(yī)在綜合保肝、對(duì)癥處理、支持療法等基礎(chǔ)上采用抗菌藥物治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染，能減輕感染癥狀，但由于肝纖維化進(jìn)程持續(xù)進(jìn)展、門靜脈高壓等因素，多數(shù)患者病情易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期療效不佳［3]。

根據(jù)肝硬化頑固性腹水腹腔感染臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬于“鼓脹”范疇，由情志所傷、邪毒感染、酒食不節(jié)、勞欲過(guò)度致肝脾俱傷，氣血凝滯，阻滯脈絡(luò)，升降失常，終至腎、肝、脾三臟俱傷，氣血水壅結(jié)腹中，本虛標(biāo)實(shí)，治療應(yīng)以養(yǎng)陰益氣，化瘀散結(jié)為主［4-5]。目前，臨床上尚缺乏養(yǎng)陰散結(jié)法聯(lián)合替考拉寧治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染的報(bào)道，本研究首次對(duì)此進(jìn)行探討，考察聯(lián)合用藥對(duì)患者肝功能、腹水消退、炎癥介質(zhì)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2018 年10 月至2020 年4 月收治于承德市中心醫(yī)院的86 例肝硬化頑固性腹水腹腔感染患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43 例，2 組一般資料見表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)2020039）。

表1 2 組一般資料比較（，n=43）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（，n=43）

表1 2 組一般資料比較（，n=43）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（，n=43）

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合肝硬化頑固性腹水中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7]；（2）伴有不同程度的腹脹、發(fā)熱、尿少、腹圍增加等癥狀；（3）腹水細(xì)菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性，有腸球菌屬生長(zhǎng)；（4）腹水檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.5×109/L；（5）中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證，腹大脹滿，腰酸腿軟或腰痛，面色晦暗，五心煩熱或低熱，口唇紫，干而燥，或見青筋顯露，偶有牙齦、鼻出血，心煩失眠，小便減少，舌質(zhì)紅絳少津，苔少或光剝，脈弦細(xì)數(shù)；（6）患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心、肺、腎、腦等重要臟器嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（2）由其他疾病導(dǎo)致的頑固性腹水，如癌性腹水、心源性腹水等；（3）過(guò)敏體質(zhì)；（4）合并肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥；（5）有精神、心理疾病史；（6）合并其他嚴(yán)重感染。

1.3 治療手段

1.3.1 常規(guī)治療 （1）囑咐患者半臥位或臥位休息，限鈉飲食（每天4～6 g），血鈉水平＜125 mmol/L則限制水?dāng)z入量（500～1 000 mL）；（2）針對(duì)病因治療，如乙型肝炎肝硬化口服核苷類似物、酒精性肝硬化嚴(yán)格限酒等；（3）給予還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等藥物護(hù)肝；（4）口服利尿藥物，如螺內(nèi)酯、呋塞米等；（5）采用人血白蛋白支持治療。連續(xù)2 周。

1.3.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注替考拉寧（華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123375）治療，首次400 mg，每12 h 1 次，24 h后每次400 mg，每天1 次。連續(xù)2 周。

1.3.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用養(yǎng)陰散結(jié)法，組方藥材生地20 g、川楝子10 g、枸杞20 g、大腹皮15 g、黃芪20 g、女貞子15 g、沙參20 g、當(dāng)歸10 g、丹參15 g、鱉甲15 g、茯苓20 g、車前子15 g、白術(shù)15 g、麥冬20 g，水煎取汁300 mL，每天1 劑，分2 次服用。連續(xù)2 周。

1.4 療效評(píng)價(jià) 腹水細(xì)菌培養(yǎng)后，對(duì)比2 組細(xì)菌清除率。（1）完全清除，病原菌清除率100%；（2）部分清除，病原菌清除率30%～99%；（3）未清除，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。清除率=［（完全清除例數(shù)+部分清除例數(shù)）/總例數(shù)] ×100%。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) （1）癥狀緩解用時(shí)，包括腹水白細(xì)胞、腹部壓痛、腹痛、腹脹、腹水；（2）肝功能指標(biāo)，包括總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），采集患者空腹靜脈血3～5 mL，置于非抗凝試管中，4 000 r/min 離心5 min，取血清，采用cobas c311 全自動(dòng)生化分析儀（瑞士羅氏公司）測(cè)定；（3）肝纖維化指標(biāo)，包括Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、層黏蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA），采集患者空腹靜脈血3～5 mL，置于非抗凝試管中，4 000 r/min離心5 min，取血清，采用發(fā)光法測(cè)定，相關(guān)試劑盒分別購(gòu)自博奧賽斯（天津）生物科技有限公司［津食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2012 第2400048號(hào)]、中山市邁盛醫(yī)療科技有限公司（粵械注準(zhǔn)20172401333）、江蘇澤成生物技術(shù)有限公司［蘇食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2013 第2401531 號(hào)]、江蘇澤成生物技術(shù)有限公司［蘇食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2013第2401518 號(hào)]；（4）炎性因子，包括白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），采集患者空腹靜脈血3～5 mL 至非抗凝試管中，4 000 r/min 離心5 min，取血清，化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定IL-6水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自北京普恩光德生物科技開發(fā)有限公司（京械注準(zhǔn)20162400439）；化學(xué)發(fā)光法測(cè)定IL-2、IL-10、TNF-α 水平，相關(guān)試劑盒分別購(gòu)自Immulite 公司［國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2015 第2402311 號(hào)]、西門子醫(yī)療診斷產(chǎn)品（上海）有限公司［國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2011 第2401962 號(hào)]、西門子醫(yī)療診斷產(chǎn)品（上海）有限公司［國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2016 第2401126 號(hào)]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用檢驗(yàn)。 P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌清除率 2 組細(xì)菌清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2 組細(xì)菌清除率比較［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of rates of bacterial clearance between the two groups［case（%），n=43］

2.2 癥狀緩解用時(shí) 觀察組腹水白細(xì)胞復(fù)常、腹部壓痛、腹痛、腹脹、腹水消失時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組癥狀緩解用時(shí)比較（，n=43）Tab.3 Comparison of time for symptom relief between the two groups（，n=43）

表3 2 組癥狀緩解用時(shí)比較（，n=43）Tab.3 Comparison of time for symptom relief between the two groups（，n=43）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

2.3 肝功能指標(biāo) 治療后，2 組血清TBIL、AST、ALT 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組肝功能指標(biāo)比較（，n=43）Tab.4 Comparison of liver function indices between the two groups（，n=43）

表4 2 組肝功能指標(biāo)比較（，n=43）Tab.4 Comparison of liver function indices between the two groups（，n=43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.4 肝纖維化指標(biāo) 治療后，2 組血清PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組肝纖維化指標(biāo)比較（，n=43）Tab.5 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（，n=43）

表5 2 組肝纖維化指標(biāo)比較（，n=43）Tab.5 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（，n=43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.5 炎性因子 治療后，2 組血清IL-2、IL-10 水平升高（P ＜0.05），IL-6、TNF-α 水平降低（P ＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組炎性因子水平比較（，n=43）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=43）

表6 2 組炎性因子水平比較（，n=43）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，n=43）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表7。

表7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%），n=43］Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=43］

3 討論

抗感染治療是目前治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染的重要措施，替考拉寧能有效殺滅細(xì)菌［8-9]，但部分患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)、耐受性不佳等問(wèn)題，從而增加治療難度。

肝硬化頑固性腹水腹腔感染屬中醫(yī)“鼓脹”范疇，本研究在結(jié)合前期臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，借鑒歷代醫(yī)家及現(xiàn)代國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)此病的辨證論治，提出肝腎陰虛型，其病機(jī)是“肝腎陰虛，水濕內(nèi)停”，為病久腎陰虛水不涵木，肝木失其滋養(yǎng)或素體陰虛所致，采用一貫煎加減以養(yǎng)陰散結(jié)，方中地黃功效滋水涵木、益陰養(yǎng)肝，為君藥；當(dāng)歸功效養(yǎng)血補(bǔ)肝、輸達(dá)肝氣，枸杞功效益精血、補(bǔ)肝腎，共為臣藥；麥冬、沙參功效養(yǎng)陰生津，川楝子功效行氣止痛、泄熱，共為佐使，加白術(shù)、茯苓健脾利濕，大腹皮、車前子滲濕利水，丹參、鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，達(dá)軟縮肝脾之效，諸藥合用，共奏扶正祛邪、養(yǎng)陰化瘀散結(jié)、健脾利水之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，它能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對(duì)大腸桿菌等病原菌有較強(qiáng)抑菌作用［10-11]。

本研究首次在替考拉寧基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)陰散結(jié)法治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染，發(fā)現(xiàn)觀察組癥狀緩解用短于對(duì)照組，細(xì)菌清除率達(dá)97.67%。替考拉寧可清除腸球菌屬，而養(yǎng)陰散結(jié)法補(bǔ)、清、疏三法共用，滋水養(yǎng)陰，以水涵木，培土生津以制肝木，并寓疏于補(bǔ)，調(diào)達(dá)肝木，改善機(jī)體陰陽(yáng)失衡狀態(tài)，標(biāo)本兼治，促進(jìn)癥狀改善。此外，聯(lián)合用藥后能明顯改善肝功能，抑制肝纖維化進(jìn)程，其原因?yàn)轲B(yǎng)陰散結(jié)法促進(jìn)脾運(yùn)化之功恢復(fù)，運(yùn)化水谷藥物，借水谷精微充養(yǎng)肝腎精血，發(fā)揮藥物最大藥效，并恢復(fù)中焦升降，通調(diào)水道，同時(shí)寓疏于補(bǔ)，調(diào)達(dá)肝木，肝氣郁結(jié)自除，肝之氣血充沛，肝體柔和，肝血充足則肝細(xì)胞再生，抑制膠原生成，改善肝纖維化。

前期報(bào)道，炎性反應(yīng)參與肝硬化頑固性腹水腹腔感染的發(fā)生發(fā)展［12-14]，IL-6、TNF-α 可引起炎性反應(yīng)呈級(jí)聯(lián)式擴(kuò)大，加重病情［15-16]；IL-10 在機(jī)體發(fā)生感染性病變時(shí)，水平會(huì)明顯降低；IL-2 可控制免疫反應(yīng)，并刺激常規(guī)T 細(xì)胞以促進(jìn)免疫反應(yīng)［17]，主要由Th1 細(xì)胞產(chǎn)生，肝硬化合并感染患者CD4+細(xì)胞減少［18]，其水平隨之降低。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1、2 周后觀察組血清IL-2、IL-10 水平高于對(duì)照組，IL-6、TNF-α 水平更低，其機(jī)制可能是替考拉寧能有效殺滅病原菌，抑制炎癥進(jìn)程，減少炎性因子分泌，同時(shí)肝血瘀滯是肝硬化過(guò)程中重要環(huán)節(jié)，加用養(yǎng)陰散結(jié)法促進(jìn)肝體恢復(fù)，化瘀散結(jié)，改善機(jī)體免疫功能，減輕炎癥對(duì)于肝功能進(jìn)一步損傷。

綜上所述，養(yǎng)陰散結(jié)法聯(lián)合替考拉寧治療肝硬化頑固性腹水腹腔感染時(shí)可減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善癥狀，抑制肝纖維化進(jìn)程，而且安全性高。但本研究療程較短，尚未充分關(guān)注有效防止腹水復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期安全性等方面，有待今后進(jìn)一步探索。