葉澤駒 陳亦豪 常健博 魏俊吉 馮銘 王任直 陳桂增

在全球范圍內腦卒中已經成為僅次于惡性腫瘤的第2位死亡原因［1］，其中出血性卒中病死率和病殘率均較高，且產生的醫(yī)療費用遠高于缺血性卒中［2］。目前，構建腦出血精確診斷、評估和預測體系對指導臨床實踐及改善患者預后具有重要意義。約30%的腦出血患者發(fā)病過程中可發(fā)生血腫擴大（HE），血腫擴大是導致患者預后不良的重要危險因素［3］。近年來，關于影響腦出血血腫體積的相關研究陸續(xù)見諸報道，包括從臨床資料到以特征性影像學表現(xiàn)為核心指標構建的血腫擴大預測模型［3?6］，但也存在樣本量較小、血腫體積分割水平參差不齊、缺乏完善的臨床和影像學整合資料等問題。目前國內基于臨床大數(shù)據(jù)的腦實質出血血腫體積變化研究鮮少針對人口學和影像學資料。本研究基于中國顱內出血影像數(shù)據(jù)庫（CICHID），初步總結腦實質出血患者的人口學和基礎影像學特征，并采用手動分割算法計算血腫體積，初步評估CT平掃血腫體積變化的影像學資料、對比分析血腫體積變化的差異、篩查血腫擴大的可能影響因素。

資料與方法

一、研究資料

1.資料來源 本研究所用數(shù)據(jù)經CICHID數(shù)據(jù)庫授權，該數(shù)據(jù)庫系由中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院于2019年牽頭成立，截至2020年8月共納入國內23所醫(yī)療機構，共5287例腦出血患者，計14 609次頭部CT影像［7］。

2.納入與排除標準 （1）臨床確診的自發(fā)性腦實質出血患者，包括破入或者未破入腦室。（2）發(fā)病24 h內行≥2次頭部CT平掃，對于行≥3次CT掃描的患者，保留24 h內最后1次CT影像。（3）發(fā)病24 h內未接受血腫引流術、血腫清除術或血管內介入治療等手術干預。（4）排除顱腦創(chuàng)傷、顱內血管畸形、硬膜外/硬膜下出血、單純蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。

3.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標準，納入CICHID數(shù)據(jù)庫中2016年1月至2020年6月的自發(fā)性腦出血患者共831例，男性500例，女性331例；年齡19~92歲，平均（60.41±13.33）歲；其中342例（41.16%）出血破入腦室。

二、研究方法

1.血腫體積計算 患者于發(fā)病24 h內行2次頭部CT掃描，圖像格式均為DICOM格式，采用Insight Toolkit SNAP（ITK?SNAP）軟件（https：//itk.org/）［8］對CT圖像進行手動分割，層厚3~7 mm，并在每個橫斷面CT分割層面上人工勾畫血腫輪廓，再由另一位具有豐富經驗的神經影像科醫(yī)師審核并校準。采用ITK?SNAP軟件將所有標注后的圖層整合為完整的血腫分割文件，自動計算血腫體積（ml）。

2.血腫擴大定義及分組 根據(jù)Dowlatshahi等［3］的定義，第2次CT測量的血腫體積較第1次增加≥6 ml即為血腫擴大。根據(jù)血腫體積變化值和變化率分組，血腫體積變化值=第2次測量的血腫體積-第1次測量的血腫體積，并以3、6和12.50 ml作為分組截點分為血腫體積縮小/無變化組（A組）、血腫體積變化值<3 ml組（B組）、血腫體積變化值為3~5.99 ml組（C組）、血腫體積變化值為6~12.49 ml組（D組）和血腫體積變化值≥12.50 ml組（E組）；血腫體積變化率（%）=（第2次測量的血腫體積-第1次測量的血腫體積）/第1次測量血腫體積×100%，并以26%和33%作為分組截點分為血腫體積縮小/無變化組（A組）、血腫體積變化率<26%組（F組）、血腫體積變化率為26%~32%組（G組）和血腫體積變化率≥33%組（H組）［3］。

3.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。正態(tài)性檢驗采用Kolmogorov?Smirnov檢驗，呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較行LSD?t檢驗，兩組比較行兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，多組比較行Kruskal?Wallis檢驗，兩兩比較行Mann?WhitneyU檢驗，兩組比較采用Mann?WhitneyU檢驗。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

本組第1次測量血腫體積為0.14~196.78 ml，中位體積18.09（7.98，36.35）ml；第2次測量的血腫體 積 為0.14~654.75 ml，中 位 體 積20.46（8.52，41.06）ml；CT掃描時間間隔為0.01~24.00 h，平均為（13.82±6.44）h；血腫體積變化值為?29.80~601.02 ml，中位值0.38（?0.89，3.21）ml；血腫體積變化率為?60%~180%，中位值為3%（?6，20）%。根據(jù)Dowlatshahi等［3］提出的血腫擴大定義分為血腫擴大組（155例）和血腫未擴大組（676例），兩組影像學特征比較，血腫擴大組出血破入腦室比例高于（P=0.000）、第1次測量的血腫體積大于（P=0.000）、CT掃描時間間隔短于（P=0.021）血腫未擴大組，余指標組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表1）。

表1 血腫擴大組與血腫未擴大組患者影像學特征的比較Table 1. Comparison of demographic characteristics and head CT data in HE group and non?HE group

參照Dowlatshahi等［3］的標準，以血腫體積變化值3、6和12.50 ml作為分組截點，將其分為血腫體積縮小/無變化組（A組，341例）、血腫體積變化值<3 ml組（B組，279例）、血腫體積變化值3~5.99 ml組（C組，56例）、血腫體積變化值6~12.49 ml組（D組，55例），以及血腫體積變化值為≥12.50 ml組（E組，100例）。5組之間出血破入腦室比例差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000，表2），其中，A組（P=0.000）、C組（P=0.014）、D組（P=0.005）和E組（P=0.000）出血破入腦室比例均高于B組，E組亦高于A組（P=0.001）、C組（P=0.011）和D組（P=0.025），余組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表3）。5組之間第1次測量的血腫體積差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000，表2），其中，A組（P=0.000）、C組（P=0.000）、D組（P=0.000）和E組（P=0.000）第1次測量的血腫體積均大于B組，E組亦大于A組（P=0.000）和C組（P=0.043），其余組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表3）。5組之間CT掃描時間間隔差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002，表2），其中，A組（P=0.034）和E組（P=0.000）CT掃描時間間隔短于B組，E組亦短于A組（P=0.013）、C組（P=0.016）和D組（P=0.012），其余組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表3）。

表2 不同血腫體積變化值組患者影像學特征的比較Table 2. Comparison of demographic characteristics and head CT data in different HE groups based on value of volume change

表3 不同血腫體積變化值組患者出血破入腦室、第1次測量血腫體積和CT掃描時間間隔的兩兩比較Table 3. Pairwise comparisons of hematoma breaking into ventricle,initial hematoma volume and interval time between CTs

參照Dowlatshahi等［3］的標準，以血腫體積變化率26%和33%為分組截點，分為血腫體積縮小/無變化組（A組，341例）、血腫體積變化率<26%組（F組，319例）、血腫體積變化率26%~32%組（G組，33例）和血腫體積變化率≥33%組（H組，138例），4組之間僅出血破入腦室比例差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001，表4），進一步兩兩比較，A組（χ2=10.304，P=0.001）和H組（χ2=10.304，P=0.001）出血破入腦室比例均高于F組，余組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

表4 不同血腫體積變化率組患者人口學和影像學特征的比較Table 4. Comparison of demographic characteristics and head CT data in different HE groups based on hematoma volume change rate

討 論

本研究采用CICHID數(shù)據(jù)庫中2016年1月至2020年6月共831例自發(fā)性腦實質出血患者的血腫變化流行病學資料及影像學資料進行分析，結果顯示，與血腫未擴大組相比，血腫擴大組首次測量血腫體積更大（P=0.000）、出血破入腦室比例更高（P=0.000）、兩次CT掃描時間間隔更短（P=0.021），提示出血破入腦室、首次測量血腫體積較大、CT掃描時間間隔較短的患者更易出現(xiàn)血腫擴大。

自發(fā)性腦出血是顱內動脈、靜脈和毛細血管自發(fā)性破裂引起的腦實質出血。目前認為，高血壓是導致成人尤其是年輕患者非創(chuàng)傷性腦出血的主要原因［9］。Dowlatshahi等［3］研究發(fā)現(xiàn)，急性腦出血早期出現(xiàn)血腫擴大的患者更易發(fā)生中至重度殘疾［改良Rankin量表（mRS）評分為4~6］，且血腫體積擴大≥6 ml是預后不良的危險因素（OR=3.11，95%CI：1.84~5.26；P<0.001）。關于腦出血急性期血腫擴大發(fā)生率的報道差異較大，Dowlatshahi等［3］認為，約30%的腦出血患者血腫體積變化率≥26%；Brouwers等［10］將血腫體積擴大>6 ml或血腫體積變化率≥33%定義為血腫擴大，并報告血腫擴大發(fā)生率為19.1%。本研究將血腫體積增加≥6 ml定義為血腫擴大，結果顯示，自發(fā)性腦出血患者發(fā)病24小時內血腫擴大發(fā)生率為18.65%（155/831），如果以血腫體積變化率≥33%或≥26%定義血腫擴大，其發(fā)生率分別為16.61%（138/831）和20.58%（171/831），基本接近Brouwers等［10］報告的血腫擴大的發(fā)生率。

血腫體積的計算方法主要包括傳統(tǒng)多田公式和ITK?SNAP軟件輔助的精確多田公式（A×B×C/2，其中A為最大血腫面積層面最長徑、B為最大血腫面積層面與最長徑垂直的最長徑、C為實際層厚乘以出血層面數(shù)）；北京協(xié)和醫(yī)院神經外科早期還建立一種基于卷積神經網(wǎng)絡（CNN）的血腫體積分割算法，其百分誤差較多田公式更小，與手動分割具有較好的一致性［11］；但手動分割仍是測量血腫體積的“金標準”。因此，本研究仍采用手動分割算法對831例自發(fā)性腦出血患者的頭部CT影像進行人工分割和標注，并由經驗豐富的神經影像科醫(yī)師進行審核和校準，經ITK?SNAP軟件整合為完整的分割文件，從而獲取更精確的血腫體積。

近年陸續(xù)有文獻報道腦出血患者血腫擴大的危險因素，其預測模型將臨床文本資料和影像學資料均囊括在內。RETRACEⅡ期（German?Wide Multicenter Analysis of Oral Anticoagulation ?Associated Intracerebral HemorrhageⅡ）試驗證實，患者入院早期血壓控制欠佳（收縮壓≥160 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）是血腫擴大的危險因素（RR=0.598，95%CI：0.365~0.978；P=0.040），但未發(fā)現(xiàn)早期予凝血酶原復合物（PCC）對改善血腫擴大有顯著意義［12］。此外，高血糖［13］、血壓驟升/驟降［14］、入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分降低以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分升高、服用華法林［15］和低鈣血癥［16］等也被認為是血腫擴大的危險因素。影像學方面，CTA呈現(xiàn)“點征”和“滲漏征”對預測血腫擴大具有較高的特異性，但受限于低敏感性和高密度的電離輻射，臨床應用受到限制［17?18］。CT表現(xiàn)的血腫形態(tài)不規(guī)則、“混合征”、“島征”、“黑洞征”、“漩渦征”，以及“衛(wèi)星征”等也用于預測血腫擴大［6］，但敏感性均較低，預測效果亦較差?；谏鲜鲅芯拷Y論，以及CICHID數(shù)據(jù)庫在發(fā)病特點、既往史、體格檢查、功能與生存預后等詳細資料方面仍需進一步完善的現(xiàn)狀，本文僅對可能影響血腫擴大的基本影像學資料進行初步對比和評估，結果顯示，血腫體積擴大組與血腫未擴大組之間以及以血腫體積變化值3、6和12.50 ml為分組截點的各組之間，均存在出血破入腦室、首次測量血腫體積和CT掃描時間間隔的差異；而以血腫體積變化率26%和33%為分組截點的各組之間，僅出血破入腦室比例存在差異；且血腫體積變化值為3~5.99 ml組、6~12.49 ml組和≥12.50 ml組出血破入腦室比例均高于血腫體積變化值<3 ml組，血腫體積變化率≥33%組出血破入腦室比例亦高于血腫體積變化率<26%組，提示血腫體積變化與出血破入腦室可能存在一定的關聯(lián)性，但迄今并未發(fā)現(xiàn)出血破入腦室是血腫擴大影響因素的文獻報道，未來將進一步納入完整的臨床、影像學和隨訪資料，進行多因素Logistic回歸分析，以構建更加高效、準確的臨床?影像預測模型。目前，與腦實質出血量增加相比，破入腦室的血腫體積是否記入血腫擴大，尚未達成一致性意見，有待進一步明確［3］。既往有文獻報道，首次測量的血腫體積較大是血腫擴大的危險因素（OR=1.06，95%CI：1.04~1.08；P<0.001）［19］。在本研究中，以血腫體積變化值3、6和12.50 ml為分組截點的各組之間即存在首次測量血腫體積的差異，血腫體積變化值為3~5.99 ml組、6~12.49 ml組和≥12.50 ml組均大于血腫體積變化值<3 ml組，提示首次測量血腫體積與血腫擴大相關。研究顯示，發(fā)病至首次CT掃描時間越短、血腫擴大風險越高，發(fā)病至首次CT掃描時間較短是血腫擴大的危險因素（OR=0.70，95%CI：0.58~0.83；P<0.001）［19］。本研究針對發(fā)病24小時內兩次CT掃描時間間隔進行分析，結果顯示，血腫擴大組CT掃描時間間隔短于血腫未擴大組，推測可能與血腫生長規(guī)律有關，由于血腫在出血超早期處于不穩(wěn)定狀態(tài)，生長速度較快，當出血時間進一步延長，血腫相對穩(wěn)定，發(fā)生再出血的可能性下降。有文獻報道，血腫超早期形成的出血占最終血腫體積的80%以上［20?21］，此外，男性患者腦出血發(fā)病率（81.35%）明顯高于女性（18.65%），可能與男性患者與高血壓的關聯(lián)程度高于女性有關［22］。

綜上所述，納入CICHID數(shù)據(jù)庫的831例自發(fā)性腦出血患者中有18.65%（155/831）發(fā)生血腫擴大，可能受出血破入腦室、首次測量血腫體積和CT掃描時間間隔的影響，未來需納入更完整的臨床及影像學數(shù)據(jù)，以構建更準確的血腫擴大預測模型。

利益沖突 無