孫旭 盧琳 馮銘 朱惠娟 姚勇 王任直

內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征（CS）是一種多病因?qū)е碌囊愿咂べ|(zhì)醇血癥為主要表現(xiàn)的疾病，該病系由促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）腺瘤（亦稱庫(kù)欣?。愇淮倌I上腺皮質(zhì)激素綜合征（EAS）、腎上腺腺瘤或腎上腺癌、結(jié)節(jié)性增生自主分泌皮質(zhì)醇所致。2006年，Newell?Price等［1］總結(jié)丹麥、西班牙的大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，庫(kù)欣綜合征年發(fā)病率為（0.70~2.40）×10?6；但近年研究顯示其發(fā)病率明顯升高，<65歲人群的庫(kù)欣綜合征年發(fā)病率接近49×10?6［2］。長(zhǎng)期高皮質(zhì)醇血癥可引起多種代謝異常，Mancini等［3］評(píng)估49例活動(dòng)性庫(kù)欣綜合征患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，其合并高血壓、糖尿病和肥胖的比例分別為85%、47%和41%［3］。此外，高皮質(zhì)醇血癥還可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，庫(kù)欣綜合征患者發(fā)生下肢靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群（OR=0.178）［4］，年發(fā)病率為1.46%，尤其是圍手術(shù)期［5］。肺栓塞（PE）是一種易在下肢靜脈血栓基礎(chǔ)上發(fā)生的急性栓塞，發(fā)病急驟，可導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，對(duì)于外科手術(shù)患者，肺栓塞是圍手術(shù)期猝死的常見(jiàn)病因，庫(kù)欣綜合征患者圍手術(shù)期肺栓塞事件更值得關(guān)注。有學(xué)者提出，在庫(kù)欣綜合征圍手術(shù)期應(yīng)用小劑量肝素預(yù)防性抗凝［6］，且預(yù)防性抗凝并不增加經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)或腎上腺切除術(shù)患者發(fā)生術(shù)后出血或手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［7］，但迄今關(guān)于庫(kù)欣綜合征圍手術(shù)期抗凝藥物的預(yù)防性應(yīng)用尚未形成專(zhuān)家共識(shí)，絕大多數(shù)醫(yī)學(xué)中心在庫(kù)欣綜合征圍手術(shù)期亦不常規(guī)行預(yù)防性抗凝治療。本研究回顧總結(jié)中國(guó)垂體疾病注冊(cè)中心（CPDRN）中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院分中心垂體瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中庫(kù)欣綜合征圍手術(shù)期發(fā)生肺栓塞患者的臨床特點(diǎn)并明確其危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）庫(kù)欣綜合征的診斷符合2015年《中國(guó)庫(kù)欣病診治專(zhuān)家共識(shí)》［8］。（2）肺栓塞的診斷符合2019年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）和歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）聯(lián)合發(fā)布的《急性肺栓塞診斷和管理指南》［9］。（3）經(jīng)肺動(dòng)脈CTA和肺通氣與血流灌注顯像明確診斷為庫(kù)欣綜合征伴肺栓塞。（4）排除醫(yī)原性庫(kù)欣綜合征。

2.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，在CPDRN北京協(xié)和醫(yī)院分中心垂體瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中，通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）以“庫(kù)欣綜合征”和“肺栓塞”作為檢索詞，納入2013年1月1日至2020年9月30日診斷與治療的庫(kù)欣綜合征伴圍手術(shù)期肺栓塞患者共20例，男性3例，女性17例；年齡28~76歲，平均（55.15±13.28）歲。

二、研究方法

1.臨床資料采集 收集所有庫(kù)欣綜合征伴圍手術(shù)期肺栓塞患者的臨床癥狀、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括性別，年齡，合并癥（深靜脈血栓、冠心病、心肌梗死、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病和高脂血癥等），吸煙史，庫(kù)欣綜合征病程、病因和手術(shù)方式，肺栓塞發(fā)生時(shí)間、治療方法和轉(zhuǎn)歸；體格檢查包括體重指數(shù)（BMI）、入院時(shí)血壓；實(shí)驗(yàn)室檢查包括24 h尿游離皮質(zhì)醇（24 hUFC）、甲狀腺功能、D?二聚體、凝血功能、血常規(guī)、血清脂質(zhì)、糖化血紅蛋白、肝腎功能等。

2.分組標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)病因分組：本組促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征的病因包括庫(kù)欣病、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征和腎上腺腺瘤，由于前兩者在臨床表現(xiàn)和激素測(cè)定方面存在相似之處，難以區(qū)分，故本研究?jī)H對(duì)比分析庫(kù)欣病與異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)，探討不同病因?qū)?kù)欣綜合征伴圍手術(shù)期肺栓塞的影響。（2）根據(jù)肺栓塞發(fā)生時(shí)間分組：分為術(shù)前肺栓塞組和術(shù)后肺栓塞組，對(duì)比分析二者的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)比分析術(shù)后栓塞組的術(shù)前基線與術(shù)后發(fā)生肺栓塞時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，探討不同時(shí)期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)庫(kù)欣綜合征伴圍手術(shù)期肺栓塞的影響。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Shapiro?Wilk檢驗(yàn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，行Mann?Whitney U檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

由表1可見(jiàn)，本組患者體重指數(shù)為21.83~32.77 kg/m2，平均（26.67±2.92）kg/m2；入院時(shí)血壓106~200/55~110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），平均158/97 mm Hg；既往合并深靜脈血栓占80%（16/20）、高血壓占80%（16/20）、糖尿病占65%（13/20）、高脂血癥占60%（12/20）、骨質(zhì)疏松占45%（9/20）、冠心病和腦卒中各占5%（1/20），其中3例（15%）有長(zhǎng)期吸煙史。庫(kù)欣綜合征病程2~201個(gè)月，中位病程17.00（7.50，69.00）個(gè)月；病因分別為異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征9例（45%），庫(kù)欣病7例（35%），分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤4例（20%）；16例（80%）接受手術(shù)治療，包括6例庫(kù)欣病患者行經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)和2例庫(kù)欣病患者因合并嚴(yán)重感染行腎上腺切除術(shù)，3例異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者行肺葉切除術(shù)和1例異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者行縱隔占位性病變切除術(shù)，4例腎上腺腺瘤患者行腹腔鏡下腎上腺腺瘤切除術(shù)；余4例（20%）不能耐受手術(shù)或放療僅予對(duì)癥治療。9例（45%）術(shù)前84~198 d發(fā)生肺栓塞，7例（35%）于術(shù)后4~100 d發(fā)生肺栓塞，4例（20%）術(shù)前在外院發(fā)生肺栓塞（具體時(shí)間不詳）。1例（5%）發(fā)生肺栓塞時(shí)予腎上腺素1 mg靜脈注射和氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，搶救無(wú)效死亡；余19例（95%）均予低分子量肝素1 mg/（kg·d）、2次/d皮下注射抗凝治療3 d后改為華法林2.50 mg/d口服，3 d后根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量（INR值維持于2.50~3.50），并于1個(gè)月內(nèi)病情好轉(zhuǎn)出院。圍手術(shù)期發(fā)生肺栓塞時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.51~13.57）×109/L、平均（8.79±3.06）×109/L，其中7例（35%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、1例（5%，例6）白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.34~5.03）×1012/L、平均為（3.63±0.93）×1012/L，其中12例（60%）紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；血紅蛋白為78~159 g/L、平均（117.58±25.54）g/L，其中10例（50%）血紅蛋白下降；血小板計(jì)數(shù)（94~437）×109/L、平均（224.05±100.59）×109/L，其中4例（20%）血小板計(jì)數(shù)升高、1例（5%，例6）血小板計(jì)數(shù)下降；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）13~291 U/L、中位值29（21，43）U/L，其中2例（10%，例7和例8）ALT水平升高；白蛋白26~43 g/L、平均（33.42±5.04）g/L，其中11例（55%）白蛋白水平下降；肌酐為32~73μmol/L，平均為（60.89±15.73）μmol/L；清晨血清皮質(zhì)醇為73.69~2362.56 nmol/L、平均（959.10±642.80）nmol/L，11例（55%）皮質(zhì)醇升高；24 hUFC 181.80~11 366.40μg、中位值654.11（288.40，1080.29）μg，均不同程度升高；ACTH為1.10~92.93 pmol/L、中位值110.00（11.10，214.00）pmol/L，其中有11例（55%）ACTH水平升高；D?二聚體0.15~15.64μg/ml、平均為（3.45±1.54）μg/ml，其中19例（95%，除外例17）D?二聚體水平升高；凝血酶原時(shí)間（PT）10.10~38.00 s、中位值11.50（10.80，12.50）s，其中有4例（20%）PT延長(zhǎng)、2例（10%）PT縮短；INR值為10.10~38.00、中位值為11.50（10.80，12.50），其中7例（35%）INR值升高、1例（5%，例1）INR值降低；活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）15.40~109.10 s、中 位 值 為21.40（17.70，31.40）s，其中4例（20%）APTT延長(zhǎng)、10例（50%）APTT縮短；纖維蛋白原（FIB）1.80~7.16 g/L、平均（3.45±1.54）g/L，其中7例（35%）FIB升高。

表1 20例庫(kù)欣綜合征伴圍手術(shù)期肺栓塞患者的一般資料和治療轉(zhuǎn)歸Table 1. The demographic features and management outcome among 20 patients with CS complicated with perioperative pulmonary embolism

根據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征的病因分為庫(kù)欣?。?例）、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（9例）和腎上腺腺瘤（4例），對(duì)比分析前兩者的臨床特點(diǎn)，僅庫(kù)欣病病程長(zhǎng)于異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（P=0.011），而性別、年齡、體重指數(shù)、合并癥和實(shí)驗(yàn)室檢查組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。

表2 庫(kù)欣病與異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者臨床資料的比較Table 2. Comparison of clinical data between CS and EAS patients

根據(jù)患者肺栓塞發(fā)生時(shí)間分為術(shù)前肺栓塞組（13例）和術(shù)后肺栓塞組（7例），對(duì)比分析二者的臨床特點(diǎn)，術(shù)后肺栓塞患者體重指數(shù)低于（P=0.026）、FIB高于（P=0.047）術(shù)前肺栓塞患者，而性別、年齡、病程、合并癥及其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表3）。術(shù)前發(fā)生肺栓塞患者的病因分別為庫(kù)欣?。?例）、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（5例）和腎上腺腺瘤（3例），術(shù)后發(fā)生肺栓塞患者的病因分別為庫(kù)欣?。?例）、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（4例）和腎上腺腺瘤（1例）。術(shù)后發(fā)生肺栓塞的7例患者中5例發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，2例發(fā)生于術(shù)后70和100 d；術(shù)后2例（例3和例4）皮質(zhì)醇<138 nmol/L，達(dá)病情緩解，余5例高皮質(zhì)醇血癥并未緩解；對(duì)比分析其術(shù)前基線與術(shù)后發(fā)生肺栓塞時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，與術(shù)前基線相比，術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.042）和血紅蛋白（P=0.001）降低，PT（P=0.047）和INR（P=0.038）升高，其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表4）。

表3 術(shù)前肺栓塞組與術(shù)后肺栓塞組患者臨床資料的比較Table 3. Comparison of clinical characteristics between preoperative and postoperative pulmonary embolism groups

表4 術(shù)后發(fā)生肺栓塞的庫(kù)欣綜合征患者術(shù)前基線及術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較（n=7）Table 4. Changes between baseline and postoperative laboratory indicators in patients with CS complicated with postoperative pulmonary embolism(n=7)

討 論

庫(kù)欣綜合征患者血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，且?guī)煨谰C合征首選手術(shù)治療，更加重靜脈血栓尤其是肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，研究顯示，庫(kù)欣綜合征患者術(shù)后30~60天肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高［7］。Suarez等［7］的一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究分析接受外科手術(shù)和藥物治療的208例庫(kù)欣綜合征患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)39例（18.75%）經(jīng)歷56例次血栓栓塞事件，主要包括深靜脈血栓（21例次，37.50%）、腦血管意外（15例次，26.79%）、心肌梗死（12例次，21.43%）和肺栓塞（8例，14.29%），其中，有41.07%（23例次）的血栓栓塞事件發(fā)生在術(shù)后60天內(nèi)。

我們團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高與庫(kù)欣綜合征患者高凝狀態(tài)可能相關(guān)，皮質(zhì)醇水平升高可誘導(dǎo)機(jī)體血管內(nèi)皮功能紊亂和血液高凝狀態(tài)，且?guī)煨谰C合征患者APTT較肥胖患者時(shí)間明顯縮短［10］。這可能是由于糖皮質(zhì)激素過(guò)量引起的高血壓、糖耐量異?；虮旧泶嬖诘母吣隣顟B(tài)所致，然而其潛在機(jī)制尚不明確。有研究將健康對(duì)照者與內(nèi)源性高皮質(zhì)醇血癥患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥患者凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和血管性血友病因子（vWF）水平間接升高，提示其凝血途徑被激活［11］。van der Pas等［12］的研究顯示，庫(kù)欣綜合征患者的纖溶酶原激活物抑制劑?1（PAI?1）水平顯著升高，可抑制纖溶，從而增加凝血風(fēng)險(xiǎn)［10］。上述研究提示，庫(kù)欣綜合征患者存在凝血指標(biāo)異常，且?guī)煨谰C合征患者本身存在的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)和血小板活化可能也有致血栓栓塞事件的作用。庫(kù)欣病作為

一種臨床罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其術(shù)后血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于因無(wú)功能垂體腺瘤接受手術(shù)治療的患者，提示患者術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生是由高皮質(zhì)醇所介導(dǎo)的［5，13］。本研究伴圍手術(shù)期肺栓塞的20例庫(kù)欣綜合征患者中，晨起血清皮質(zhì)醇73.69~2362.56 nmol/L，平均（959.10±642.80）nmol/L，其中11例晨起血清皮質(zhì)醇增高；20例患者24 hUFC 181.80~11 366.40μg、中 位 值654.11（288.40，1080.29）μg，均不同程度升高，與上述研究相一致。目前，對(duì)于具有高靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的骨科手術(shù)，已經(jīng)具備了成熟的圍手術(shù)期抗凝治療方案，但對(duì)于接受經(jīng)蝶竇入路手術(shù)、單側(cè)或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)的高皮質(zhì)醇血癥患者的預(yù)防性抗凝治療方案和共識(shí)尚未達(dá)成［12，14］，期待未來(lái)研究進(jìn)一步明確。本研究20例患者中16例（80%）存在下肢深靜脈血栓，在下肢深靜脈血栓基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肺栓塞是一種危重可致命的血栓栓塞性疾病，其臨床表現(xiàn)多變且無(wú)特異性，診斷困難。故需重視庫(kù)欣綜合征患者圍手術(shù)期血栓形成，尤其是已經(jīng)存在下肢深靜脈血栓的患者。

本研究異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者病程短于庫(kù)欣病患者［（11.22±8.50）個(gè)月對(duì)（64.00±53.56）個(gè)月，P=0.011］，提示對(duì)于庫(kù)欣病患者，病程延長(zhǎng)為其發(fā)生肺栓塞的相關(guān)因素。此外，本組術(shù)后發(fā)生肺栓塞的7例庫(kù)欣綜合征患者中5例發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，提示術(shù)后1個(gè)月內(nèi)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者癥狀體征及凝血指標(biāo)，警惕肺栓塞的發(fā)生。

Jiménez等［15］的研究顯示，存在貧血癥狀的庫(kù)欣綜合征患者肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（未校正HR=1.19，95%CI：1.04~1.37）。在本研究中，從術(shù)前基線與術(shù)后發(fā)生肺栓塞時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化來(lái)看，術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.042）和血紅蛋白（P=0.001）較術(shù)前下降，例如，例6診斷考慮異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征，術(shù)前紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.82×1012/L、血紅蛋白117 g/L；術(shù)后20天發(fā)生肺栓塞時(shí)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.92×1012/L、血紅蛋白86 g/L，最終患者搶救無(wú)效死亡，提示對(duì)于術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白進(jìn)行性下降的庫(kù)欣綜合征患者，要警惕肺栓塞的發(fā)生。通常術(shù)后清晨血清皮質(zhì)醇水平<138 nmol/L的患者考慮處于術(shù)后緩解狀態(tài)［16］，本組7例術(shù)后肺栓塞患者術(shù)后清晨血清皮質(zhì)醇為（549.52±628.45）nmol/L，僅2/7例患者達(dá)到病情緩解，余5例病情未得到緩解，提示術(shù)后高皮質(zhì)醇血癥未緩解與術(shù)后肺栓塞相關(guān)。在臨床工作中，D?二聚體≥0.50μg/ml時(shí)高度提示肺栓塞［17］，本研究患者發(fā)生肺栓塞時(shí)D?二聚體為0.15~15.64μg/ml，平均（3.45±1.54）μg/ml，除外例17，余19例D?二聚體水平均升高。本研究術(shù)后肺栓塞患者術(shù)后PT（P=0.047）和INR（P=0.038）較術(shù)前基線均升高，考慮與凝血途徑的激活相關(guān)。

一項(xiàng)前瞻性研究顯示，肥胖女性深靜脈血栓復(fù)發(fā)率較體重正常者增加2.80倍［18］。Tsai等［19］的研究與之有相同之處，他們認(rèn)為肥胖者（體重指數(shù)>40 kg/m2）的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=2.70），可能與肥胖患者存在凝血因子Ⅷ相關(guān)的活化蛋白C抵抗相關(guān)。在凝血途徑中，F(xiàn)IB轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，纖維蛋白聚合并形成血凝塊的主要結(jié)構(gòu)成分，可結(jié)合血小板促進(jìn)血小板聚集，同時(shí)結(jié)合凝血酶，促進(jìn)凝血。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后肺栓塞患者體重指數(shù)低于（P=0.026）、FIB高于（P=0.047）術(shù)前肺栓塞患者，提示體重指數(shù)較高的患者傾向術(shù)前發(fā)生肺栓塞，而FIB水平較高的患者易術(shù)后發(fā)生肺栓塞。

綜上所述，本研究對(duì)20例庫(kù)欣綜合征伴圍手術(shù)期肺栓塞患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)病程較長(zhǎng)、高皮質(zhì)醇血癥術(shù)后未緩解可能為庫(kù)欣綜合征患者圍手術(shù)期發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素。術(shù)前FIB升高、術(shù)后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白降低的患者應(yīng)警惕術(shù)后肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突 無(wú)