許浩博，王娟，張海鵬，喬樹賓，胡奉環(huán)，楊偉憲，宋雷，袁建松，劉蓉，崔錦鋼，郭超，羅曉亮

肥厚型心肌病（HCM）以心肌非對(duì)稱性肥厚為特征，中國人群HCM 患病率為80/10 萬，粗略估算中國成人HCM 患者超過100 萬[1-2]。根據(jù)左心室流出道梗阻情況可將HCM 分為非梗阻性、梗阻性及隱匿梗阻性。相比于梗阻性及隱匿梗阻性HCM 患者，非梗阻性HCM 被認(rèn)為預(yù)后相對(duì)較好，且以藥物治療為主[3]。而近年來多項(xiàng)研究顯示，非梗阻性HCM 患者的遠(yuǎn)期臨床預(yù)后與梗阻性HCM 相當(dāng)[4-5]。因此，優(yōu)化臨床綜合管理對(duì)于非梗阻性HCM 患者非常重要。

睡眠呼吸暫停在心血管疾病患者中發(fā)病率高，是遠(yuǎn)期心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是最常見的臨床類型。OSA 與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、心力衰竭和心原性猝死等多種心血管疾病密切相關(guān)[7-8]。近年來多項(xiàng)研究顯示OSA 在HCM 患者中發(fā)病率極高，可達(dá)40%～83%[9-11]，遠(yuǎn)高于一般人群10%～20% 的發(fā)病率[12-13]。因此，OSA 可能成為優(yōu)化非梗阻性HCM 患者臨床綜合管理的重要部分。但以上研究均來自于西方人群，樣本量相對(duì)較?。ň∮?00 例），且未區(qū)分梗阻性和非梗阻性HCM。目前中國人群中非梗阻性HCM 合并OSA 患者的臨床特點(diǎn)仍然不詳。本研究通過回顧性分析我院診斷為非梗阻性HCM 且行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)的患者241 例，探討合并不同程度OSA 對(duì)患者臨床特征的影響，為進(jìn)一步優(yōu)化非梗阻性HCM 患者臨床管理提供策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析我院2010 年2 月至2018 年12 月間診斷為HCM 且行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)的住院患者241例，平均年齡（51.6±12.6）歲，男性185 例（76.8%）。HCM 診斷符合2014 歐洲心臟病學(xué)會(huì)HCM 診斷和管理指南[1]。所有患者近30 d 內(nèi)NYHA 心功能分級(jí)無惡化且既往未接受無創(chuàng)呼吸機(jī)持續(xù)性正壓通氣（CPAP）治療。除外既往行室間隔切除或化學(xué)消融者、行心臟移植者、年齡小于18 歲者、合并中樞性睡眠呼吸暫停者和睡眠呼吸監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不完整者，并除外梗阻性HCM 者和隱匿梗阻性HCM 者。

1.2 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查應(yīng)用美國Phillips 公司iE33 型彩色多普勒心臟超聲診斷儀完成。在胸骨旁左心室長軸切面測(cè)量左心房直徑及左心室舒張末期內(nèi)徑，在舒張期主動(dòng)脈瓣上4 cm 處測(cè)量升主動(dòng)脈內(nèi)徑。在舒張期測(cè)量室間隔及左心室壁厚度，以右冠狀動(dòng)脈竇底以下25 mm 處室間隔厚度代表室間隔整體厚度。應(yīng)用雙平面Simpson 法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)。于心尖五腔心或心尖三腔心切面采用連續(xù)多普勒測(cè)量收縮末期左心室流出道峰值血流頻譜。

1.3 睡眠呼吸監(jiān)測(cè)檢查

采用便攜式多導(dǎo)睡眠檢測(cè)儀Embletta（Medcare Flaga 公司，冰島）記錄患者睡眠期間的鼻氣流、胸腹部呼吸運(yùn)動(dòng)、指尖血氧飽和度、心率、體位和鼾聲（當(dāng)聲音強(qiáng)度大于背景信號(hào)4 倍以上且持續(xù)3 秒以上定義為一次鼾聲事件）參數(shù)。數(shù)據(jù)由盲于患者特征的分析師進(jìn)行獨(dú)立分析。根據(jù)美國睡眠學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行呼吸暫停和低通氣評(píng)估。呼吸暫停定義為睡眠過程中口鼻呼吸氣流完全停止10 s 以上，如同時(shí)存在胸腹呼吸動(dòng)作則為一次阻塞性呼吸暫停事件。低通氣定義為睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥4%。氧減指數(shù)定義為平均每小時(shí)血氧飽和度下降≥4%的次數(shù)。打鼾比定義為打鼾時(shí)間占總記錄時(shí)間百分比。計(jì)算睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），若阻塞性呼吸暫停事件發(fā)生率大于50%，且AHI ≥5 次/h，則可診斷為OSA。根據(jù)AHI 將患者分為無OSA 組、輕度OSA 組和中-重度OSA 組，輕度OSA 定義為5 次/h ≤AHI＜15 次/h，中-重度OSA 定義為AHI ≥15 次/h。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用ANOVA 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)（P25，P75）表示，使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料使用例（百分比）表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)AHI 和血氧飽和度低于90%時(shí)間比進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，并使用Pearson 相關(guān)分析探討其與左心房直徑和升主動(dòng)脈內(nèi)徑的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的基線資料比較（表1）

表1 三組患者的基線資料比較[例(%)]

241 例非梗阻性HCM 患者中，共有164 例（68.0%）診斷為OSA，中-重度OSA患者110例（45.6%）。三組患者年齡[（47.1±13.1）歲vs.（51.4±11.8）歲vs.（54.7±11.7）歲，P＜0.001]和體重指數(shù)[（24.5±3.3）kg/m2vs.（26.7±3.3）kg/m2vs.（27.7±4.1）kg/m2，P＜0.001]均隨著OSA 嚴(yán)重程度增加而增加。與無OSA 組和輕度OSA 組相比，中-重度OSA 組患者的男性患者比例更高，合并高血壓、高脂血癥、吸煙史、冠心病和NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者比例更高（P均＜0.05）。中-重度OSA 組患者的血清C 反應(yīng)蛋白水平高于無OSA組和輕度OSA 組患者（P＜0.05）。中-重度OSA 組的合并心房顫動(dòng)和室性心動(dòng)過速患者比例均高于無OSA 組和輕度OSA 組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。三組患者在藥物治療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 超聲心動(dòng)圖結(jié)果及睡眠呼吸監(jiān)測(cè)參數(shù)比較（表2、3）

表2 三組患者超聲心動(dòng)圖相關(guān)參數(shù)比較（±s）

三組在左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室最厚處厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)以及中-重度二尖瓣反流患者比例方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。中-重度OSA 組患者左心房直徑和升主動(dòng)脈內(nèi)徑均顯著大于無OSA 組和輕度OSA 組患者（P均＜0.05）。中-重度OSA 組與無OSA 組和輕度OSA 組患者相比，AHI、氧減指數(shù)、打鼾比更高，最長呼吸暫停/低通氣時(shí)間更長，最低血氧飽和度、平均血氧飽和度更低，血氧飽和度低于90%時(shí)間比更高（P均＜0.001）。中-重度OSA組睡眠期間平均心率也顯著高于無OSA 組和輕度OSA 組患者（P＜0.05）。

表3 三組患者睡眠呼吸監(jiān)測(cè)相關(guān)參數(shù)比較[中位數(shù)（P25，P75）]

2.3 OSA 嚴(yán)重程度與心臟重構(gòu)的相關(guān)性分析（圖1）

圖1 OSA 嚴(yán)重程度與心臟重構(gòu)的相關(guān)性分析

經(jīng)過自然對(duì)數(shù)（ln）轉(zhuǎn)換，ln（AHI+1）與左心房直徑（r=0.176，P=0.006）和升主動(dòng)脈內(nèi)徑（r=0.318，P=0.001）呈顯著正相關(guān)。用睡眠期間血氧飽和度低于90%時(shí)間比來反應(yīng)缺氧嚴(yán)重程度，ln（血氧飽和度低于90%時(shí)間比+1）與左心房直徑（r=0.230，P=0.001）和升主動(dòng)脈內(nèi)徑（r=0.266，P=0.001）也呈顯著正相關(guān)。

3 討論

HCM 患者常合并OSA，在本研究中，非梗阻性HCM 患者合并OSA 的比例高達(dá)68%。隨著OSA嚴(yán)重程度增加，非梗阻HCM 患者的年齡和體重指數(shù)也顯著增加，且合并高血壓、高脂血癥、冠心病等內(nèi)科合并癥的患者比例明顯增高。此外，OSA 嚴(yán)重程度與左心房直徑和升主動(dòng)脈內(nèi)徑呈線性正相關(guān)。以上結(jié)果提示，合并OSA 可能預(yù)后不佳，在中國非梗阻性HCM 人群中應(yīng)重點(diǎn)篩查OSA。

Pedrosa 等[11]首先報(bào)道了OSA 在HCM 患者中的合并情況，其研究結(jié)果顯示OSA 合并率約40%。此后，對(duì)于OSA 在HCM 患者中的合并情況陸續(xù)有報(bào)道，可達(dá)40%～83%[14-15]。但以上研究樣本量多小于100 例，且未區(qū)分梗阻性和非梗阻性HCM。非梗阻性HCM 的治療主要以藥物和長期生活管理為主，更需要評(píng)估OSA 的合并情況。本研究共納入241例非梗阻性HCM 患者，是目前研究非梗阻性HCM和OSA 的研究中樣本量最大的。本研究結(jié)果顯示，68.0%的患者合并OSA，與既往研究結(jié)果相符，提示中國非梗阻性HCM 患者中OSA 的發(fā)病率仍然很高。OSA 在非梗阻性HCM 患者中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于一般人群，可能與以下原因相關(guān)。第一，非梗阻性HCM 患者因體力活動(dòng)減少而易出現(xiàn)肥胖[16]，導(dǎo)致呼吸道局部脂肪組織的堆積，從而引起OSA。第二，非梗阻性HCM 患者常出現(xiàn)心功能下降，引起水鈉潴留。在平臥入睡時(shí)，液體向頸部再分布，導(dǎo)致上呼吸道阻力增加，引起OSA[15]。在本研究中，中-重度OSA 組患者體重指數(shù)更高，NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者比例更高，也提示肥胖和心功能下降可能是引起OSA 的主要原因。

OSA 的病理生理過程可對(duì)非梗阻HCM 患者造成不良影響。首先，OSA 患者為克服呼吸道阻力，胸腔內(nèi)負(fù)壓增加，加重心臟后負(fù)荷，進(jìn)一步引起心臟重構(gòu)。在本研究中，OSA 嚴(yán)重程度與左心房直徑和升主動(dòng)脈內(nèi)徑呈線性正相關(guān)，本結(jié)果與既往研究結(jié)果相符，提示OSA 是非梗阻性HCM 患者心臟重構(gòu)的危險(xiǎn)因素。其次，夜間低氧激活交感神經(jīng)并引起兒茶酚胺水平升高，而交感神經(jīng)活動(dòng)性增加是HCM 預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素[17]。在本研究中，合并OSA 的患者睡眠期間心率更快，也提示交感活性增加。然后，OSA 常引起心血管代謝異常[18]，而代謝異常如高血壓、糖尿病、肥胖等均與HCM 患者不良心血管事件相關(guān)[19-23]。在本研究中，合并心血管代謝異常的患者比例隨著OSA 嚴(yán)重程度增加而增加，也提示OSA 與心血管代謝異常相關(guān)。最后，OSA 是一般人群發(fā)生猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，室性心律失常是HCM 發(fā)生猝死的危險(xiǎn)因素，而報(bào)道顯示，OSA 與HCM 患者出現(xiàn)室性心律失常有關(guān)[25]。因此，OSA 可能是非梗阻性HCM 患者猝死的危險(xiǎn)因素。

CPAP 是治療OSA 最有效的手段，對(duì)于中-重度OSA 患者改善最為顯著[26]。研究顯示，CPAP 治療可顯著減少心律失常的發(fā)生[27]，改善左心功能[28]，降低收縮壓和血清炎癥因子水平[29]。但目前有關(guān)CPAP 治療在HCM 患者中應(yīng)用的研究仍然有限，僅有的一些小樣本量研究也均來自梗阻性HCM 患者。CPAP 治療對(duì)梗阻性HCM 患者血流動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響，提示CPAP 治療是安全可行的[30]。其次，個(gè)案報(bào)道顯示，CPAP 治療可以減輕梗阻性HCM 患者的流出道梗阻，終止持續(xù)性室性心動(dòng)過速[31-32]。目前尚無CPAP 治療在非梗阻性HCM 合并OSA 患者中應(yīng)用的報(bào)道，推測(cè)與對(duì)非梗阻性HCM 合并OSA認(rèn)識(shí)的不足有關(guān)。需要進(jìn)一步研究探討CPAP 治療對(duì)非梗阻性HCM 合并OSA 患者的安全性和有效性。

綜上所述，本研究顯示非梗阻性HCM 患者常合并OSA，心血管代謝異常及心臟重構(gòu)程度隨OSA嚴(yán)重程度增加而增加。積極篩查OSA 應(yīng)當(dāng)成為非梗阻性HCM 患者長期臨床管理的重要部分，未來需探討治療OSA 能否改善非梗阻性HCM 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突