劉南岑，梁 崢，羅囡囡，齊悅如

(國家知識產權局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100166)

華熙生物科技有限公司(以下簡稱華熙生物)是致力于生物醫(yī)藥領域發(fā)展的國際集團公司，以微生物發(fā)酵生產透明質酸技術為核心，以微生物發(fā)酵和交聯(lián)兩大技術平臺為支撐， 2019年正式登陸科創(chuàng)板上市。作為20余年專注于透明質酸研發(fā)生產的高新技術企業(yè)，華熙生物具有全球領先的微生物發(fā)酵技術、酶切技術和分子量精準控制技術、國際先進的透明質酸“梯度 3D 交聯(lián)”技術、玻璃酸鈉注射液國內率先采用終端濕熱滅菌技術這四大核心技術優(yōu)勢，為世界知名制藥、化妝品和保健食品企業(yè)持續(xù)提供安全、穩(wěn)定、可靠的透明質酸原料，是目前全球最專業(yè)、規(guī)模及產量最大的透明質酸原料生產企業(yè)，所占全球市場份額超過30%，中國市場份額達到70%。2018 年，華熙生物透明質酸產量近180 噸，產品銷往美國、歐盟、韓國、日本、俄羅斯、中東等40余個國家和地區(qū)。

透明質酸(Hyaluronic acid，簡稱HA)，又名玻璃酸、玻尿酸，是由 N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸雙糖單位重復連接而成的高分子酸性黏多糖，分子量范圍1 kDa～3 MDa。1934 年美國哥倫比亞大學眼科教授 Weissmann 等首先從牛眼玻璃體中分離出該物質，證明該物質具有特殊的保水作用，是目前發(fā)現(xiàn)的自然界中保濕性最好的物質，被稱為世界上最理想的保濕分子[1]。透明質酸具有多種重要的生理功能，如潤滑關節(jié)，調節(jié)血管壁的通透性，調節(jié)蛋白質，水電解質擴散及運轉，促進創(chuàng)傷愈合等[2]。

華熙生物專注透明質酸的研究和生產，采用微生物發(fā)酵法生產透明質酸，精準控制HA分子量范圍，提供各個分子量段的透明質酸鈉。在透明質酸領域先后承擔了多個國家科技項目，并獲得多個國家獎項[3]。2019年，華熙生物科技股份有限公司的“酶切法制備寡聚透明質酸鹽的方法及所得寡聚透明質酸鹽和其應用”技術獲得中國專利金獎。

本文主要依托Incopat 和patentics系統(tǒng)，截至2020年11月4日，以華熙生物科技有限公司及其前身山東福瑞達生物化工有限公司、山東福瑞達生物醫(yī)藥有限公司、華熙福瑞達生物醫(yī)藥有限公司為申請人進行檢索，通過對該公司的發(fā)明申請進行分析，了解該公司的發(fā)展現(xiàn)狀。

1 發(fā)明專利申請概況

1.1 發(fā)明專利申請趨勢

圖1 發(fā)明申請趨勢

華熙生物的專利申請趨勢如圖所示，2005年-2009年屬于初期發(fā)展階段，從2005年開始申請發(fā)明專利，緩慢發(fā)展至2009年，申請量在每年5件以下，盡管華熙生物核心團隊從1998年就開展了透明質酸研發(fā)工作，但是直至2005年才開始提出專利申請，說明早期并不重視專利保護。2010年-2015年屬于平穩(wěn)勻速發(fā)展期，相比于前一時期申請量有所增加，每年申請量大于5件但仍小于10件。2016年至今飛速發(fā)展，2016年一躍達到22件，到2019年已達到60多件，2020年不完全統(tǒng)計已達54件，說明華熙生物近五年發(fā)展勢頭強勁，對研發(fā)的投入和保護力度也不斷加大。

1.2 專利技術構成

圖2 專利技術構成

華熙生物主要研究領域如圖，主要涉及醫(yī)藥、化妝品領域，A61K (醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)、A61Q (化妝品或類似梳妝用配制品的特定用途)、A61P (化合物或藥物制劑的特定治療活性)和C12P (發(fā)酵或使用酶的方法合成目標化合物或組合物或從外消旋混合物中分離旋光異構體)為華熙生物研究發(fā)展的重點方向，其中，C12P主要涉及透明質酸的制備方法，A61K、A61P 和A61Q涉及透明質酸分別作為藥品、保健品和化妝品的用途。這與華熙生物所宣傳的“憑借微生物發(fā)酵和交聯(lián)兩大技術平臺，建立了生物活性材料從原料到醫(yī)療終端產品、功能性護膚品、功能性食品的全產業(yè)鏈業(yè)務體系，服務于全球的醫(yī)藥、化妝品、食品等領域”相吻合。A61K、A61Q和A61P一直是華熙的發(fā)展重點，且從2012年到2018年，經歷穩(wěn)定發(fā)展后進入加速發(fā)展時期， C12R (與涉及微生物的C12C至C12Q小類相關的引得表)和C12N (微生物或酶)領域的相關研究從2017年才開始發(fā)展起來，這表明華熙生物在微生物發(fā)酵和酶切技術領域研發(fā)的深入。

1.3 申請的當前法律狀態(tài)

圖3 申請的當前法律狀態(tài)

由華熙生物專利申請當前法律狀態(tài)的分布情況可知，授權專利占比38.2%，駁回專利占比2.15%，撤回專利占比1.72%，超過50%案件還在實質審查中，這是因為該公司絕大部分申請都是在2018年后提出的，駁回和撤回案件總共不足10件，由上述數(shù)據(jù)可以看出，在已結案件中，華熙生物授權率非常高，占比90.8%，且在89件授權案件中，有效案件77件，有效率達86.5%。審中案件有近140件，無效僅3件。專利維持時間是指專利維持的時間長度，專利維持時間越長，通?？梢哉f明其重要性和經濟效益越大，市場價值越高。華熙生物的專利大部分維持時間在2～11年，維持時間數(shù)量最多的是4～5年，約為20件，有3件發(fā)明維持時間在14～15年，分別是CN200510117601.1一種透明質酸鋅的制備方法，CN200510117300.9一種透明質酸鈣的制備方法，CN200610150177.5將濃縮用于透明質酸或其鹽的生產的方法，均是華熙生物的前身山東福瑞達生物化工有限公司的早期申請，且該公司2005-2006年僅申請了上述3件申請，均獲得了授權，可見該公司早期的專利撰寫質量和專利價值已經達到較高水平。

2 發(fā)明專利申請的技術梳理

華熙生物發(fā)明專利申請中發(fā)明貢獻點的類型主要為制備方法52件、107件產品(包括組合物、制劑等)、檢測方法15件和用途5件，以下從上述幾個類型對該公司的發(fā)明專利申請進行分析。

2.1 制備方法

2.1.1 透明質酸及其衍生物的制備方法

發(fā)明點主要在于制備方法的專利申請有23件涉及透明質酸及其衍生物的制備方法，這確實體現(xiàn)了華熙生物是玻尿酸的夢工廠之說。早在2005年，山東福瑞達生物化工有限公司申請了一種透明質酸鋅的制備方法CN200510117601.1和一種透明質酸鈣的制備方法CN200510117300.9，在醇溶液中將透明質酸鈉固體用鋅鹽或鈣鹽以直接離子交換方式生成透明質酸鋅或透明質酸鈣，且CN200510117601.1被WO2011061554A3、 JP2013511504A、EA25141B1所引證。之后，在2016年和2018年分別對透明質酸或其鹽的生產方法進行了改進，通過特殊的濃縮方法降低了有機溶劑使用量(CN200610150177.5)，根據(jù)產酸量流加糖發(fā)酵的方法，提高了糖的轉化率，使透明質酸產率明顯提高(CN200810084996.3)。

直至2012年從空氣中分離得到了一種產透明質酸酶的芽孢桿菌(Bacillus sp.)A50，采用該菌種生產的透明質酸酶活性高、穩(wěn)定性高，可大規(guī)模生產，進一步制備低分子透明質酸及寡聚透明質酸(即mini HA)，解決了動物來源的透明質酸酶成本高的問題[4]，由此使得申請“CN201210317032.5酶切法制備寡聚透明質酸鹽的方法及所得寡聚透明質酸鹽和其應用”獲得了中國專利金獎，該申請針對工業(yè)生產寡聚透明質酸或其鹽的方法是化學降解法，由于含透明質酸酶的動物組織來源有限，文獻報道的微生物來源透明質酸酶發(fā)酵液單位酶活較低，不能大規(guī)模制備透明質酸酶，也就不能用酶法大規(guī)模生產寡聚透明質酸或其鹽的缺陷，利用芽孢桿菌產生的透明質酸酶降解透明質酸或其鹽實現(xiàn)了大規(guī)模生產寡聚透明質酸鹽的方法，制備的寡聚透明質酸鹽具有透皮吸收性好、純度高、無細胞毒性、抗氧化能力強等優(yōu)點，可用在化妝品、食品及醫(yī)藥領域。同年，華熙生物在全球率先實現(xiàn)微生物酶切法規(guī)?；a寡聚透明質酸，并率先實現(xiàn)透明質酸酶的規(guī)?；a。齊魯工業(yè)大學食品與生物工程學院院長、發(fā)酵工程專業(yè)碩士研究生導師王瑞明表示，“這項專利技術實現(xiàn)了高活性透明質酸酶的產業(yè)化，解決了無法大規(guī)模生產寡聚透明質酸的世界難題，極大地促進了透明質酸在醫(yī)藥、食品、化妝品行業(yè)的發(fā)展應用。” 王瑞明表示，“該項目獲得的高產透明質酸酶，不僅為透明質酸的進一步應用提供了技術保障，而且成為透明質酸研究及產品開發(fā)過程中重要的研發(fā)工具，在透明質酸檢測檢驗、眼用制劑、關節(jié)內制劑、術后防粘連劑、創(chuàng)傷愈合外用制劑及軟組織填充劑的開發(fā)上意義重大。尤其是酶解與HPLC相結合測定透明質酸含量及結構完整性的新方法，提升了透明質酸行業(yè)標準，極大地促進了透明質酸在醫(yī)藥、食品、化妝品上行業(yè)的發(fā)展應用”[5]。該專利被WO2020034953A1、WO2020177455A1所引證。

華熙生物一直著力于各種不同形式透明質酸的制備，CN201611127881.9固液雙相酶解與超濾聯(lián)用制備超低分子量透明質酸寡糖及其鹽的方法、CN201710880823.1透明質酸季銨鹽的制備方法、CN201811176839.5乙?；该髻|酸鈉的制備方法、CN201811346941.5透明質酸寡糖的制備方法、CN201911377680.8大規(guī)模制備高純度不飽和透明質酸二糖的方法、CN201911377702.0酶解制備低分子量或寡聚透明質酸或其鹽的方法。

玻尿酸行業(yè)中有一句話：成也交聯(lián)，敗也交聯(lián)，可見交聯(lián)技術對于透明質酸應用的重要性。交聯(lián)技術能讓透明質酸的分子團結聯(lián)系在一起，幫助透明質酸分子實現(xiàn)穩(wěn)定化，使得玻尿酸的硬度和彈性增強，延長玻尿酸的吸收時間。該公司從2006年開始交聯(lián)技術的研究，解決了透明質酸在交聯(lián)過程中的三大技術難題：定向交聯(lián)、有效交聯(lián)和交聯(lián)過程只能夠如何調控交聯(lián)條件實現(xiàn)對交聯(lián)度的精確控制。華熙生物從2016年開始申請了多種交聯(lián)透明質酸的交聯(lián)方法，例如：CN201610072350.8、CN201610072580.4交聯(lián)透明質酸干粉、CN201611138968.6注射用交聯(lián)透明質酸凝膠及其制備方法、CN201711202866.0用于放療防護的3D交聯(lián)透明質酸鹽的制備方法、CN201910000929.7三偏磷酸鈉交聯(lián)透明質酸、CN201911186801.0多維復合交聯(lián)透明質酸、CN201911258010.4抗酶解交聯(lián)透明質酸、CN201911105388.0透明質酸季銨鹽交聯(lián)粉末的制備方法、CN202010585352.3透明質酸與ε-聚賴氨酸交聯(lián)的方法，CN202010586217.0提高透明質酸自交聯(lián)程度的方法等。

2.1.2 改善某些效果或指標的方法

主要涉及改善效果或指標的申請有如下幾個：CN201910318433.4促進透明質酸類物質和Ⅱ型膠原蛋白的溶液相容性的方法、CN201910687360.6抑制麥角硫因光降解的方法， CN202010327448.X阻止透明質酸或其鹽凝膠滅菌粘度降低的方法。

2.1.3 其他方法

該公司依托微生物發(fā)酵的平臺，對多種天然生物活性物質進行了提取制備研究，包括γ-氨基丁酸、聚谷氨酸、依克多因、小核菌膠、納豆提取液、糙米發(fā)酵濾液、銀耳多糖、銀耳孢子、麥角硫因、猴頭菌多糖、活性寡肽、蛹蟲草發(fā)酵提取液等的制備方法。

2.2 產 品

華熙生物已將透明質酸深度開發(fā)應用到多個與人們生活息息相關的產業(yè)，主要涉及透明質酸在化妝品、醫(yī)療、洗護、寵物用品、口腔護理、計生用品、保健食品等領域的應用，打開了透明質酸應用的新天地。

化妝品領域對透明質酸的市場需求非常大，是透明質酸的重點應用領域。目前，在化妝品領域，華熙生物的新型透明質酸產品包括納諾HA、Hyacross透明質酸彈性體、熙敏修TM超活透明質酸、4D透明質酸 (HymagicTM-4D)、5D透明質酸、cationHA高親和性透明質酸鈉、Hymagic-AcHA 乙?；该髻|酸鈉、Hyacolor油分散透明質酸鈉(彩妝專用)、Hyacolor-LA(新一代彩妝專用)等，發(fā)明申請的劑型包括微針貼片、皮膚護理膜、噴霧、雙層控釋片、沐浴泡騰片、面膜、微膠囊、口含片、凍干制劑等。

2012年基于酶切法申請了CN201210317032.5一種寡聚透明質酸鈉產品和CN201210499375.8低分子透明質酸鹽。納諾HA是全球首個使用酶降解技術生產的寡聚透明質酸鈉產品，分子量小于10kDa，可透皮吸收至表皮和真皮層，深層保濕，修復受損細胞，清除自由基，提高皮膚彈性，淡化皺紋，發(fā)揮抗衰老功效。同年，華熙生物旗下大名鼎鼎的潤百顏，以“中國第一個國產交聯(lián)透明質酸真皮填充劑”的角色獲批上市。在后續(xù)研究中繼續(xù)研制出各種透明質酸鈉衍生物，申請了寡聚透明質酸鹽、超低分子量透明質酸寡糖、蜂巢狀透明質酸等。2015年提出的申請CN201510037950.6蜂巢狀透明質酸，其由高分子量透明質酸或其鹽與低分子量透明質酸或其鹽組成，溶于水后呈規(guī)則的蜂巢狀結構，相對于現(xiàn)有技術的透明質酸具有更好的補水保濕效果。2016年，國內第一條透明質酸次拋原液專用生產線投產，潤百顏的蜂巢玻尿酸水潤次拋原液、含透明質酸的舒潤水感保濕噴霧開始上市銷售。2018年，潤百顏與故宮博物院聯(lián)合推出的文創(chuàng)爆款“故宮口紅”中使用的就是Hyacolor油分散透明質酸[6]。

華熙旗下近兩年非?；鸨奈ㄒ桓叨似放?夸迪，號稱全球首創(chuàng)5D玻尿酸黑科技，是全世界唯一一個真正可以做到5D玻尿酸的產品，以基礎玻尿酸、高分子量玻尿酸Hyacross、大分子玻尿酸AcHA、中小分子玻尿酸mini HA和微分子玻尿酸micro HA五重分子量不同的玻尿酸分子形成的絡合物，其中第5重micro玻尿酸是之前的產品沒有的，分子量是3000道爾頓，定位肌膚5大層次，分別對應作用于肌膚表皮層中的角質層、透明層、有棘層、顆粒層和基底層，更易吸收。

醫(yī)藥領域的玻尿酸產品主要用于眼科、關節(jié)炎治療、傷口愈合和皮膚，主要包括滴眼液級玻璃酸鈉、注射級玻璃酸鈉和醫(yī)療器械級透明質酸鈉，CN201310149964.8、CN201410150503.7、CN201910059488.8、CN201910623993.0、CN201910756344.8、CN201911246841.X、CN201911378861.2、CN201911408422.1、CN202010407800.0等涉及傷口護理用敷料、生物可吸收止血膜、疤痕修復材料、抑制痤瘡的凝膠、調節(jié)皮膚微生物菌群的殺菌組合物、治療黃褐斑的透明質酸鈉凝膠、治療皮膚過敏的外用組合物、緩解骨關節(jié)炎的透明質酸組合物、預防和治療妊娠紋的組合物、鼻腔噴霧、創(chuàng)口沖洗液、眼科用組合物、人工淚液、治療外耳道炎的凝膠緩釋劑等。

在洗護方面，CN201610408684.8中的成分Cation-HA已被用于生產玻尿酸頭部護理產品，并推出頭部護理品牌“佰奧本集”和針對50+大齡人的高端洗護品牌“雪沐年華”。CN201910278994.6公開了一種含透明質酸類物質的紙品添加劑，夸迪已經推出了一款玻尿酸臻潤云柔紙，溫潤呵護皮脂膜、鎖水保濕。

在寵物用品方面，CN201910251139.6提供了一種包含透明質酸的寵物食品，CN201911085875.5提供了富含透明質酸或其鹽的寵物洗護組合物，依托HYAPETTM透明質酸鈉，推出玻尿酸寵物護理品牌海寶詩。

在口腔護理方面，CN201610755307.1申請了一種透明質酸口腔護理膜，后續(xù)申請了含依克多因和透明質酸的口腔組合物、牙膏，特別是CN201910942620.X中的透明質酸口腔護理組合物，其成分為單純透明質酸或其鹽，不添加其他功效成分，充分挖掘并利用了不同分子量段HA對口腔及口腔細胞的各種護理作用，為拓展透明質酸的應用領域和其他口腔護理用品的研制提供了更多的依據(jù)。

在計生方面，華熙生物已投入上百萬資金將玻尿酸應用于計生用品的研發(fā)，例如：HyadomTM透明質酸潤滑液，CN201811187475.0中申請了一種水溶性潤滑液，能提高與天然膠乳安全套的相容性、穩(wěn)定性。

在保健食品領域，2008年5月，經中國衛(wèi)生部批準，華熙生物成功申報“透明質酸鈉”為新食品原料。HAPLEX?和γ-氨基丁酸(GABA)都是華熙生物自主研發(fā)的高品質食品級原料，均已獲HALAL清真食品認證和KOSHER猶太潔食認證。專利申請涉及含透明質酸的減肥保健食品及含有γ-氨基丁酸和透明質酸的配制酒。

2.3 檢測方法

有15件申請涉及檢測方法，其中12件與透明質酸相關。4件是測定透明質酸含量的方法， 2件涉及透明質酸分子量的測定方法，其余幾件涉及結構變化的定量檢測、酶解性能的測定、殘留成分的檢測、微生物限度檢測和透明質酸中某種成分含量的檢測。

2.4 用途發(fā)明

發(fā)明點主要在于新用途的5件發(fā)明申請都是2020年提出的，主要涉及含透明質酸和多元醇的組合物在提高水溶性維生素皮膚透過性中的應用，陽離子化多糖聚合物在提高表面活性劑泡沫性能中的應用，銀耳孢子或其發(fā)酵產品作為化妝品用隔離紫外線成分的應用，以及四氫嘧啶類物質在清涼降溫、燒傷藥物用的新應用。

3 結 語

本文對華熙生物科技股份有限公司的發(fā)明專利申請進行了分析。華熙生物以全球領先的微生物發(fā)酵技術、酶切技術、分子量精準控制技術、國際先進的交聯(lián)技術為核心技術，先后提出了多項專利申請，重點專利申請主要涉及不同分子量透明質酸及其衍生物的制備方法和產品、劑型和用途的拓展以及相關成分的檢測方法，比較全面地保護了核心發(fā)明物質和方法。但是，號稱華熙生物四大核心技術優(yōu)勢之一的玻璃酸鈉注射液國內率先采用終端濕熱滅菌技術，并未提出相關專利申請，如果該項技術被該公司率先應用于玻璃酸鈉注射液，那么也應該相應地提出新用途類的申請，以更好地保護和發(fā)揮自己的優(yōu)勢。華熙生物申請了透明質酸在多個領域的應用，但大部分的應用范圍都是已知的；對于某些指標、參數(shù)、效果的改進型專利數(shù)量還較少；目前為止，華熙生物僅有8件PCT申請，一件是2012年的申請CN201210499375.8一種低分子透明質酸鹽、其制備方法及用途，其余7件都是2018-2019年提出的申請，2件涉及透明質酸，5件涉及麥角硫因和猴頭菌的制備和制劑，可見華熙生物近兩年才開始注重PCT申請，國外申請還非常少，涉及的領域也很有限，希望未來能依托自己的核心專利優(yōu)勢，擴展透明質酸的全新應用范圍，在所有可能的范圍內進行全面的專利申請和布局，多申請外圍改進型專利和PCT申請，以便更好地延長專利保護期限、擴大保護地域。

最后，引用華熙生物董事長趙燕的話，希望華熙未來能繼續(xù)強化知識產權保護和運用，以更多高價值的專利技術賦能產業(yè)發(fā)展，堅持并踐行企業(yè)核心價值觀“振國貨、立產業(yè)、惠天下”，以企業(yè)力量、創(chuàng)新力量推動和促進“科技強國”偉大夢想的實現(xiàn)。