許麗艷，衡晶華，李恩民

目前，治療食管癌的化療藥物主要是鉑類和氟尿嘧啶類。在患者一般狀況較好的情況下，也可使用紫杉醇或阿霉素等[1]。不同的化療藥物有不同的作用機理。順鉑(Cisplatin，DDP)通過與DNA分子中的嘌呤堿基上的N7反應(yīng)，形成加合物，破壞細(xì)胞DNA的結(jié)構(gòu)，干擾DNA修復(fù)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[2]。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)的細(xì)胞毒性機制歸因于5-FU誤摻入RNA和DNA分子中，以及對胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)的抑制。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為幾種活性代謝物：氟脫氧尿苷一磷酸酯(fluorodeoxyuridine monophosphate，F(xiàn)dUMP)、氟脫氧尿苷三磷酸(fluorodeoxyuridine triphosphate，F(xiàn)dUTP)和氟尿嘧啶三磷酸(fluorouridine triphosphate，F(xiàn)UTP)，它們均可破壞RNA和DNA的合成，以及抑制TS。5-FU分解代謝的限速酶是二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)，可將5-FU轉(zhuǎn)化為二氫氟尿嘧啶(dihydrofluorouracil，DHFU)[3]。紫杉醇通過促進微管蛋白的聚合，阻止其解聚，發(fā)揮穩(wěn)定微管的作用，抑制細(xì)胞微管的動態(tài)重組，將細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，阻礙細(xì)胞分裂，誘發(fā)細(xì)胞死亡[4]。然而，化療藥治療食管癌會產(chǎn)生各種耐藥，導(dǎo)致對藥物的應(yīng)答率降低。本文從靶前耐藥、靶上耐藥和靶后耐藥等不同角度，闡述細(xì)胞對DDP、5-FU以及紫杉醇的抗性機制。

1 靶前耐藥

ABC(ATP binding cassette)轉(zhuǎn)運蛋白家族，主要包括ABCB1基因編碼的MDR1(multidrug resistance 1)，又稱P-糖蛋白或P-gp(P-glycoprotein)，以及MRP1(multidrug resistance associated protein 1)和ABCG2(ATP-binding cassette subfamily G member 2)等[5]。ABC家族主要通過增強藥物外排，降低細(xì)胞核內(nèi)DDP濃度，導(dǎo)致耐藥。SRPX2基因和FZD-7基因所編碼蛋白均還可通過Wnt/β-catenin信號通路促進MDR1表達(dá)，促進食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移[6-7]。換言之，通過抑制MDR1可以逆轉(zhuǎn)DDP抗性。例如YB-1(Y-box-binding protein 1)可抑制MDR1的轉(zhuǎn)錄，增強DDP誘導(dǎo)的EC109和TE-1細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[8]；恩替司他通過抑制Src/Mcl-1/MDR1信號軸，顯著抑制DDP耐藥小鼠的腫瘤生長[9]。從中草藥“漢防己”中分離出來的漢防己堿(tetrandrine，TET)可抑制MDR1的表達(dá)和活性，干預(yù)耐藥的發(fā)生[10]。另外，在TE-5R內(nèi)發(fā)現(xiàn)DPD過表達(dá)導(dǎo)致5-FU的快速降解，DPD抑制劑吉美拉西可顯著增加TE-5R細(xì)胞內(nèi)5-FU濃度，減弱5-FU耐藥性[11]。THUMPD2基因下調(diào)表達(dá)引起藥物外排增多，進而導(dǎo)致DDP和5-FU抵抗[12]。相關(guān)情況見圖1，ABC蛋白家族促進藥物外排，降低核內(nèi)藥物濃度。

圖1 靶前耐藥模式圖

2 靶上耐藥

2.1 DNA損傷修復(fù)介導(dǎo)DDP抗性

如果DNA損傷發(fā)生在有絲分裂前，并且無法修復(fù)，就會誘發(fā)細(xì)胞凋亡。因此，DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair，DDR)是腫瘤細(xì)胞逃避因化療藥物毒性引起細(xì)胞死亡的重要的耐藥機制。

2.1.1 DNA損傷修復(fù)途徑損傷修復(fù)方式包括堿基切除修復(fù)(base excision repair，BER)、錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)、同源重組(Homologous Recombination，HR)、非同源末端連接(nonhomologous end joining，NHEJ)等。①BER:鉑類化合物誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，可導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、胞核DNA和線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)損傷。其中，最穩(wěn)定且有害的ROS修飾產(chǎn)物之一是8-羥基鳥嘌呤(8-Hydroxyguanine，8-oxoG)，該損傷修復(fù)通過BER進行。其中，hOGG1-1a(a-hOGG1)主要修復(fù)核DNA損傷，hOGG1-2a(b-hOGG1)主要修復(fù)mtDNA損傷，介導(dǎo)DDP抗性[13]。②MMR:XPC是一種重要的DNA損傷識別蛋白，它不僅參與核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair,NER)，還參與MMR和雙鏈斷裂修復(fù)途徑[14]。③HR修復(fù):增強細(xì)胞損傷修復(fù)能力的BRCA1作為HR系統(tǒng)的關(guān)鍵功能蛋白，可以通過與BARD1形成異源二聚體參與DDR。整合素α-5通過粘著斑激酶FAK激活PI3K/AKT信號通路，作用于BARD1，激活DDR，抗細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)DDP耐藥[15]。④NHEJ修復(fù)：DNA依賴的蛋白激酶全酶(Ku70、Ku80和DNA-PKcs)是NHEJ的關(guān)鍵啟動酶。HOXB7使Ku70、Ku80和DNA-PKcs表達(dá)上調(diào)，將細(xì)胞周期阻滯于S期，產(chǎn)生DDP抗性[16]。

2.1.2 ATM和ATRATM(ataxia-telangiectasia mutated)和ATR(ataxia telangiectasia and Rad3-related)的激活對于DDR和維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，抑制ATM或ATR被認(rèn)為是一種很有前景的化療增敏策略。E2F1激活miR-26b的轉(zhuǎn)錄，其與ATM和RB基因的3UTR相互作用，下調(diào)ATM和RB的表達(dá)，增強DDP對食管癌化療的敏感作用[17]。STAT3對于有效修復(fù)受損的DNA也是必不可少的。ATR的阻斷劑VE-822與DDP的聯(lián)合作用顯著抑制了食管癌KYSE450和KYSE70細(xì)胞中p-STAT3的表達(dá)，特別是對ATM缺陷型細(xì)胞的增敏作用更加明顯，并且引起了包括Hippo通路、MAPK通路、JAK-STAT通路和PI3K-AKT通路的廣泛變化[18]。

2.1.3 其他定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合生物信息學(xué)和蛋白功能分析發(fā)現(xiàn)，RIP3通過上調(diào)HSP90-CDC37復(fù)合物和ERK、JNK和AKT激酶等下游信號，以一種不依賴激酶的方式調(diào)節(jié)DNA修復(fù)，導(dǎo)致DDP靶向耐藥[19]。

2.2 核苷酸代謝與5-FU抗性

核苷酸代謝中的關(guān)鍵酶如DPD上調(diào)表達(dá)和TS活性增加，參與了癌細(xì)胞對5-FU耐藥。ID-1與E2F1競爭結(jié)合Cdc20，激活I(lǐng)GF2基因表達(dá)，阻斷IGF1R(Insulin-like growth factor type 1 receptor)，間接上調(diào)TS，介導(dǎo)5-FU耐藥[20]。miR-338-5p與ID-1編碼基因的mRNA的3’-UTR直接相互作用，抑制ID-1表達(dá)，介導(dǎo)ESCC對5-FU增敏[21]。二甲雙胍誘導(dǎo)核苷酸代謝改變，如其中TS和胸苷激酶TK1(thymidine kinase 1)的表達(dá)增加可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)dTTP池的增加和5-FU合成代謝物的“稀釋”，介導(dǎo)5-FU耐藥[22]。胰島素通過增加5-FU攝取，增加胞內(nèi)游離TS、降低TS三元復(fù)合物，以及上調(diào)活性的Caspase-3的表達(dá)，促進對5-FU增敏[23]。細(xì)胞周期阻滯使胸腺嘧啶耗竭，介導(dǎo)5-FU增敏。REV3L表達(dá)下調(diào)通過抑制CyclinD1和Survivin的表達(dá)，誘導(dǎo)G1期阻滯和凋亡，增加細(xì)胞對5-FU的敏感性[24]。過表達(dá)miR-145，靶向REV3L，顯著提高5-FU抑制抗凋亡經(jīng)典分子Bcl-2家族蛋白表達(dá)，提高細(xì)胞凋亡率[25]。

2.3 抑制G2/M期阻滯介導(dǎo)紫杉醇耐藥

在多個紫杉醇耐藥的細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期分布改變：G0/G1和S期細(xì)胞增多，G2/M期細(xì)胞減少[26]。5-AZ可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期相位重新分布，使耐藥ESCC細(xì)胞對紫杉醇化療重新增敏[27-28]。STMN1(Stathmin)通過促進微管解聚和/或防止微管蛋白異二聚體聚合，調(diào)節(jié)微管動力學(xué)；沉默STMN1基因表達(dá)可以通過G2/M期阻滯增加ESCC對紫杉醇的敏感性[29-30]。有關(guān)食管癌化療紫杉醇和5-FU的靶上耐藥機制見圖2，其中DNA損傷修復(fù)介導(dǎo)DDP抗性；TS、TK1增加胞內(nèi)dTTP池，降低5-FU合成代謝物濃度，介導(dǎo)5-FU抗性；解除G2檢查點介導(dǎo)紫杉醇抗性。

圖2 靶上耐藥模式圖

3 靶后耐藥

腫瘤細(xì)胞可以通過細(xì)胞程序性死亡系統(tǒng)的改變對化療藥物產(chǎn)生抵抗，涉及腫瘤細(xì)胞本身及腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)。有關(guān)食管癌靶后耐藥相關(guān)機制見圖3，促進增殖、抑制凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞干性、Warburg效應(yīng)、CAFs分泌因子均介導(dǎo)不同化療藥物耐藥。

圖3 靶后耐藥模式圖

3.1 抑制細(xì)胞凋亡、促進細(xì)胞增殖、介導(dǎo)化療抗性

3.1.1 凋亡抑制蛋白家族介導(dǎo)DDP抗性凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)的抗細(xì)胞凋亡能力在化療抗性中發(fā)揮重要作用。Survivin是細(xì)胞凋亡抑制蛋白IAPs家族的成員，能夠抑制半胱天冬蛋白酶，阻斷細(xì)胞死亡[31]。miR-214-3p靶向下調(diào)Survivin和CUG-BP1表達(dá)，誘發(fā)ESCC細(xì)胞化療增敏[32]。Caspase激活因子Smac通過拮抗IAPs，促進細(xì)胞凋亡。Smac基因敲除顯著抑制DDP誘導(dǎo)的線粒體膜電位塌陷、Caspase激活和細(xì)胞色素c釋放所引起的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致體內(nèi)外DDP耐藥[33]。XIAP(X chromosome-linked inhibitor of apoptosis)是IAPs家族的另一成員，靶向抑制Caspase 3和Caspase 9。HSP90(heat shock protein 90)抑制劑17-AAG和DDP聯(lián)用，通過抑制AKT/XIAP，激活Caspase-3，PARP降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)DDP的增敏[34]。

3.1.2 PI3K/AKT/mTOR途徑激活介導(dǎo)化療抗性PI3K/AKT/mTOR信號通路在調(diào)控細(xì)胞生長、存活和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。AKT將BAD蛋白136絲氨酸殘基位點磷酸化，降低其與Bcl-2的親和力，導(dǎo)致抵抗細(xì)胞凋亡[35]。PPP2R1B基因編碼的磷酸酶PP2A可以使AKT去磷酸化，增強化療的敏感性，而miR-200C靶向抑制PPP2R1B表達(dá)，增強對DDP的抗性[36]。抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路上游負(fù)性調(diào)控因子PTEN，增強化療抗性。Cyclin B1通過PTEN/AKT途徑，抑制Bcl-2依賴的線粒體調(diào)節(jié)的內(nèi)源性死亡途徑，產(chǎn)生抗性，且體外實驗顯示，miR-141-3p直接與PTEN的3’-UTR結(jié)合，抑制細(xì)胞凋亡，促進EC9706R細(xì)胞獲得耐藥[37,38]。mTOR介導(dǎo)化療抗性。PP242能抑制mTORC1和mTORC2的活性以及mTORC1依賴的PI3K/AKT的反饋激活，促進DDP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[39]。

3.1.3 NF-kB介導(dǎo)化療抗性在腫瘤細(xì)胞中，NF-κB的表達(dá)可能是影響以5-FU為主的化療的關(guān)鍵因素[40]。siRNA抑制NF-κB蛋白表達(dá)可以增強5-FU的抗細(xì)胞增殖作用[41]。p65 的siRNA抑制NF-κB的活化，提高針對5-FU的裸鼠模型的化療敏感性[42]。然而，RNAi方法作用時間短，極大地限制了其臨床應(yīng)用。在ESCC和EAC中均發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制IkBa磷酸化，抑制NF-kB的活化，下調(diào)Bcl-2和CyclinD1，使細(xì)胞周期阻滯，增加細(xì)胞凋亡率[43-44]。

3.1.4 p38與p53以不同方式影響化療p38蛋白作為MAPK家族中的成員與誘導(dǎo)凋亡相關(guān)。miR-29c通過直接靶向抑制FBXO31基因表達(dá)和p38蛋白激活，在體內(nèi)外誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)5-FU的化療耐藥性；而STAT5A直接與miR-29c啟動子結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生相反的效應(yīng)[45]。與p38δ陽性的ESCC相比，p38δ陰性的ESCC對DDP和5-FU耐受性更強[46]。P53基因在70%的EAC中發(fā)生突變，導(dǎo)致化療耐藥。突變型P53基因的異位表達(dá)使P53基因缺失的細(xì)胞對APR-246敏感，而P53基因敲除或敲降降低了藥物活性。APR-246作為突變型P53復(fù)活劑在CLX和PDX模型中顯示了強大的抗腫瘤活性，并恢復(fù)了對DDP/5-FU耐藥異種移植模型的化療敏感性[47]。

3.1.5 其他靶點分子及通路lncRNA CCAT1在體內(nèi)外通過調(diào)節(jié)miR-143/PLK1/BUBR1信號軸，促進細(xì)胞增殖，增強DDP耐藥性[48]。BMI1和Mel18共同抑制c-Myc，增加細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性，介導(dǎo)對DDP的增敏[49]。在補充甲基硒酸的EAC細(xì)胞中，硒結(jié)合蛋白SELENBP1穩(wěn)定過表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，細(xì)胞衰老和DDP細(xì)胞毒性增加[50]。在EAC細(xì)胞及小鼠模型中，Deferasirox和DFO作為鐵螯合劑有效地抑制了細(xì)胞對鐵的攝取，促進細(xì)胞內(nèi)鐵的動員，降低了細(xì)胞活力和增殖，增強DDP、5-FU和阿霉素對細(xì)胞的毒性[51]。

3.2 腫瘤干細(xì)胞介導(dǎo)DDP抗性

腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSCs)或腫瘤起始細(xì)胞(tumor initiating cells，TICs)在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中發(fā)揮主導(dǎo)作用，同時也可能是化療失敗的源頭。①干細(xì)胞標(biāo)志物與耐藥:Nanog蛋白決定胚胎發(fā)育過程中多能內(nèi)細(xì)胞團(inner cell mass，ICM)的命運，介導(dǎo)DDP抵抗[52]。CD271+、整合素α6bri/CD71dim和/或過表達(dá)Achaete-Scute復(fù)合物同源物2似乎至少代表一個干細(xì)胞亞群，抑制對5-FU和DDP的敏感性[53-54]。②抑制干細(xì)胞分子標(biāo)志物介導(dǎo)化療藥物增敏：IGF2的中和抗體，通過IGF2-PI3K/AKT-miR-377-CD133信號軸，抑制腫瘤干性，增強裸鼠移植瘤對5-FU治療的敏感性[55]。塞來昔布通過抑制COX2表達(dá)，減少CSC分子標(biāo)志物，使食管癌細(xì)胞對5-FU敏感[56]。低濃度的全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)與5-FU和DDP聯(lián)合使用，可促進CSCs凋亡，以及G2/M和G0/G1期細(xì)胞周期阻滯，增強DDP和5-FU的細(xì)胞毒作用[57]。③侵襲與耐藥:干細(xì)胞相關(guān)蛋白，Nanog、p63和Bmi-1，以及EMT相關(guān)蛋白，N-cadherin和纖維粘連蛋白，在P75NTR陽性組中表達(dá)水平顯著增高，對DDP的抗性也顯著增高[58]。BMP結(jié)合卵泡抑素樣蛋白FSTL1，通過典型的NFκB途徑激活和BMP途徑減弱，在ESCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的癌蛋白的作用，介導(dǎo)DDP抗性[59]。染料外排亞群(side population，SP)細(xì)胞作為人食管癌干細(xì)胞(esophageal cancer stem cells，ECSCs)樣亞群的一個關(guān)鍵特征，對化療的抵抗力顯著高于大多數(shù)其他癌細(xì)胞。長期應(yīng)用化療可能通過SP細(xì)胞的富集，使原本對化療敏感的食管癌產(chǎn)生獲得性耐藥，促進癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[60]。④miRNAs與耐藥或增敏:如let7、miR-134、miR-296、miR-302、miR-367和miR-470，參與干細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，如自我更新、多能性和分化。沉默miR-455-3p使包括Wnt/β-catenin和TGF-β等多條TIC相關(guān)通路失活,減少CD90+和CD271+TIC亞群，可使ESCC細(xì)胞對DDP增敏[61]。

3.3 TME改變調(diào)控DDP抗性

化療耐藥性是一種復(fù)雜的多因素參與的過程，同癌細(xì)胞與TME之間的相互作用有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和ECM成分組成的TME在促進實體腫瘤對化療耐藥的發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。IL-6通過激活STAT3/NF-κB信號通路，上調(diào)CXCR7的表達(dá)，介導(dǎo)DDP抗性[62]。涉及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)的化療耐藥機制包括調(diào)控癌細(xì)胞與ECM相互作用的通路、CAF-ECM黏附和細(xì)胞因子或趨化因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在腫瘤進展的早期階段，TGFβ1與其受體的胞外區(qū)結(jié)合抑制癌細(xì)胞的增殖，在晚期促進上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移。CAF可通過FOXO-1/TGFβ1信號環(huán)介導(dǎo)DDP以及紫杉醇耐藥[63]。PAI-1作為DDP刺激CAF的旁分泌因子可以通過激活A(yù)KT/ERK，影響體外培養(yǎng)的食管癌細(xì)胞增殖和耐藥，并且PAI-1使caspase和γH2AX失活，降低ESCC細(xì)胞的DNA損傷和ROS水平，抑制氧化應(yīng)激，以保護腫瘤細(xì)胞免受DDP的影響[64]。

3.4 侵襲轉(zhuǎn)移介導(dǎo)DDP抗性

激活后的SOX9通過與miR-203a啟動子結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄，阻止miR-203a對PI3K/AKT/mTOR的抑制作用，促進ESCC侵襲，介導(dǎo)DDP抗性[65]。miR-125a-5p的過表達(dá)顯著降低STAT3和p-STAT3及其下游靶基因VEGF在ESCC細(xì)胞的蛋白水平，介導(dǎo)DDP增敏[66]。達(dá)沙替尼通過抑制PI3K/AKT和STAT3通路，顯著提高DDP對ESCC細(xì)胞KYSE410的Caspase的激活，促進細(xì)胞凋亡，抑制ESCC細(xì)胞侵襲和血管生成[67]。DDK3處理的EAC細(xì)胞OE33可以通過TGF-β促進血管內(nèi)皮形成，對5-FU和DDP的耐藥性明顯增強[68]。miR-221直接靶向抑制DKK2激活Wnt/β-catenin通路，促進EMT，最終導(dǎo)致化療抵抗[69]。

3.5 代謝

在大多數(shù)情況下，癌細(xì)胞主要依賴有氧糖酵解提供能量和代謝物質(zhì)。實體腫瘤組織中的缺氧狀態(tài)不僅為ESCC細(xì)胞的生長與增殖創(chuàng)造了獨特的環(huán)境，同時也使ESCC對包括化療在內(nèi)的常規(guī)癌癥治療的反應(yīng)性減弱。Warburg效應(yīng)調(diào)節(jié)因子，SLC2A1又稱GLUT1，是主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白之一，可促進糖酵解效率增加,以滿足細(xì)胞生長的需要。突變型P53的表達(dá)可促進GLUT1從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)位，增加葡萄糖的攝取。PAX5編碼基因敲低可以通過PAX5-p53-SLC2A1軸促進細(xì)胞增殖，增強DDP抗性[70]。AMPK(AMP-activated protein kinase)是Warburg效應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其活性形式可下調(diào)能量消耗過程。水飛薊賓可以激活A(yù)MPK，逆轉(zhuǎn)Warburg表型，協(xié)同5-FU發(fā)揮抗癌作用[71]。ATP調(diào)節(jié)因子，ALC1是ATP依賴的染色質(zhì)重塑酶，它通過抑制PI3K/AKT途徑，抑制糖酵解，抑制細(xì)胞生長，增強DDP對ESCC細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[72]。RAC1的沉默抑制AKT/FOXO3a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞糖酵解,增敏DDP的治療[73]。磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway，PPP)將葡萄糖代謝與核酸生物合成聯(lián)系起來，提供谷胱甘肽還原酶所需的NADPH，產(chǎn)生用于ROS解毒的GSH。丙酮酸激酶是糖酵解中的限速酶，抑制丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2，PKM2)，減少葡萄糖流入PPP，恢復(fù)對DDP的敏感性，導(dǎo)致DDP治療后細(xì)胞內(nèi)ROS水平的增加[74]。YQ23作為一種新型的氧氣載體，能抑制HIF-1α的表達(dá)，進而使腫瘤表型從較多的間質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀顟B(tài)，逆轉(zhuǎn)對DDP和5-FU的抗性[75]。

受限的葡萄糖水平已被證明可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，減緩細(xì)胞增殖速度，使腫瘤細(xì)胞進入靜止?fàn)顟B(tài)。在缺糖條件下，糖酵解受限，二甲雙胍處理的EC109細(xì)胞的能量供應(yīng)受到明顯限制，AKT磷酸化受到明顯抑制，嚴(yán)重?fù)p害了細(xì)胞的DNA修復(fù)過程[76]。二甲雙胍在體內(nèi)外均能顯著抑制4EBP1和S6K1的表達(dá)，促進細(xì)胞凋亡，增強DDP的作用[77]。

4 總結(jié)

順鉑、5-FU、紫杉醇的作用部位前中后的機制有相似之處。三者靶前耐藥機制主要為膜轉(zhuǎn)運蛋白ABC家族促進藥物外排。靶上耐藥機制則因藥物本身作用部位不同而異，如順鉑與DNA損傷修復(fù)相關(guān)，5-FU與核苷酸代謝相關(guān)，紫杉醇則與G2M期相關(guān)。靶后耐藥與增殖、凋亡、腫瘤干細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境、侵襲轉(zhuǎn)移以及代謝等相關(guān)。盡管耐藥機制令人望而生畏，但不應(yīng)忽視這樣一個事實，即化療在多數(shù)情況下都是有效的，顯著延長了患者的生命，在某些情況下，還能治愈食管癌。因此，尋找化療耐藥或增敏的關(guān)鍵分子，減少化療耐藥，是現(xiàn)在以及未來的重點和難點。