蔡鶯 馬瑞卿 夏奧 許洪斌 龐少軍

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一組罕見的臨床疾病綜合征，年發(fā)病率約為3%～4%[1]。1842年，Rokitansky首先對闌尾黏液囊腫進(jìn)行了描述[2]；1884年，Werth定義了PMP這一疾病[3]。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)以黏液性腹水為主要特征的PMP，其原發(fā)病灶多來源于闌尾[4-5]，疾病發(fā)展到晚期會出現(xiàn)進(jìn)行性腸梗阻最終導(dǎo)致死亡。目前，PMP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthemic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）[6-8]。此前，低級別PMP患者的10年生存率僅為32%，高級別PMP甚至低至6%。CRS+HIPEC這一綜合治療策略將PMP患者的5年生存率提高至69%～75%，10年生存率達(dá)到57%[9-13]。但部分患者因出血、腹腔感染或無法耐受等原因未能完成圍手術(shù)期的HIPEC治療而影響生存。

深部熱療是應(yīng)用物理因子（射頻、微波、超聲、激光等）在生物組織中的熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升到有效的治療溫度并維持一段時間，以此來殺死腫瘤細(xì)胞而又不損傷正常細(xì)胞。除了自身抗腫瘤作用外，熱療還能與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用從而增強化療療效[14]。因為深部熱療聯(lián)合腹腔化療（下述簡稱深部熱化療）不要求建立通暢循環(huán)，且不要求一定在圍手術(shù)期完成。對于無法完成HIPEC的PMP患者來說，可作為一種補充治療，消滅術(shù)后的亞臨床病灶，提高治愈率，減少復(fù)發(fā)。本研究旨在探討深部熱療聯(lián)合5-Fu及順鉑（DDP）腹腔化療輔助治療PMP的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2018年1月至2019年12月航天中心醫(yī)院收治的深部熱療加腹腔化療的PMP患者共58例，收集資料包括患者的一般臨床特征、治療相關(guān)數(shù)據(jù)、隨訪信息。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）原發(fā)病病理診斷明確為PMP；2）心肺功能無明確禁忌證，可耐受超聲引導(dǎo)下穿刺置管；3）肝腎功能、心肺功能評估可耐受深部熱療；4）無明顯的深部熱療禁忌證，如存在顱內(nèi)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)[15]：1）各種原因所致腹腔內(nèi)廣泛黏連；2）吻合口存在水腫、缺血、張力等愈合不良因素者；3）腸梗阻患者；4）有明顯肝腎功能不全者；5）嚴(yán)重心血管系統(tǒng)病變；6）患者的生命體征不穩(wěn)定；7）惡病質(zhì)患者。本研究通過航天中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 超聲引導(dǎo)下穿刺置管 根據(jù)患者病情及超聲醫(yī)生最佳操作視野取半臥位或平臥位，超聲多點掃查，原則上選擇有腹水充盈、腹壁與腹腔內(nèi)組織無粘連處標(biāo)記作為穿刺點。常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因逐層局部浸潤麻醉后穿刺，持中心靜脈導(dǎo)管套件經(jīng)麻醉路徑逐步刺入腹壁，待針尖抵抗力突然消失，并超聲提示導(dǎo)管位于腹腔內(nèi)，拔出導(dǎo)絲連接事先準(zhǔn)備的生理鹽水，確認(rèn)導(dǎo)管通暢后固定導(dǎo)管留用，引流管外露6～8 cm（圖1）。每日檢查引流管位置及通暢情況，及時更換敷料。

圖1 超聲引導(dǎo)下穿刺置管

1.2.2 深部熱療及腹腔化療 末次循環(huán)腹腔熱灌注化療結(jié)束后4周即可開始深部熱化療，應(yīng)用射頻熱療機（NRL-001，購自吉林邁達(dá)公司），設(shè)定相關(guān)參數(shù)如下：溫度41～43 ℃，維持60 min；輸入功率為2 000 W，輸出功率為600～800 W，頻率為36.40 MHz。采用肛門測溫，測溫精確度為±0.2℃，每3 min測溫1次。相鄰兩次熱療間隔72 h以上。一般每周2次，治療3周，共6次。腹腔灌注化療在深部熱療前1 h。具體給藥方案：第1次和第6次為DDP 75 mg/m2，第2～5次為5-Fu 650 mg/m2。治療前給予常規(guī)的保肝、護(hù)胃治療，順鉑用藥前后水化治療。入治療室之前囑咐患者換上棉質(zhì)衣物，排空膀胱，治療前確認(rèn)引流管口無滲液，妥善固定引流管。操作中肛門測溫管置入深度8～10 cm，在極板與患者之間用氈墊和水袋耦合好，極板與患者夾緊，盡力減少空間間隙，防止空氣形成熱點，必要時加用小水囊填塞空隙，治療期間全程根據(jù)患者情況進(jìn)行微調(diào)，詢問患者感受，以滿足皮膚表面溫度較低深部腫瘤溫度高的治療目的[16]。注意每周復(fù)查心電圖、血常規(guī)、肝腎功能及腹部彩超。

1.2.3 相關(guān)指標(biāo)測定及不良反應(yīng)評價 治療前行心電圖、胸部X線及腹盆腔增強CT檢查，明確患者心肺功能及腹部情況，完善血常規(guī)、肝腎功能檢測，治療后對患者行心電監(jiān)護(hù)2 h，關(guān)注其生命體征情況。治療結(jié)束后行血常規(guī)、肝腎功能檢測，與治療前對比。對比治療前后血液學(xué)指標(biāo)變化，包括白細(xì)胞（WBC），血紅蛋白（HGB），中性粒細(xì)胞百分比（NE%），中性粒細(xì)胞絕對值（NE#），丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT），天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST），肌酐（CREA），血尿素氮（BUN）；入院時及出院前Karnofsky評分變化，同時觀察治療過程中及治療后是否出現(xiàn)：1）腹痛：腹膜炎，腹腔感染；2）熱損傷：燙傷，脂肪硬結(jié)等；3）胃腸道反應(yīng)；4）拔管困難或斷裂。不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[17]進(jìn)行評價。根據(jù)美國國立癌癥研究所常見常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0版（CTCAE 4.0）對治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行分級。

1.2.4 生存質(zhì)量評價 生存質(zhì)量評價參考Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)：評分越高表示患者生存質(zhì)量越好，治療前后Karnofsky評分變化＜10分表示生存質(zhì)量穩(wěn)定，評分提高≥10分表示生存質(zhì)量提高，降低≥10分表示生存質(zhì)量下降。

1.2.5 隨訪 以門診就診和電話回訪的方式進(jìn)行隨訪，以患者深部熱化療出院時間為起點，隨訪時間截止至2020年5月1日，每3個月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用正態(tài)性檢驗，如符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗；如不符合正態(tài)性分布，采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon符號秩和檢驗。計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入2018年1月至2019年12月航天中心醫(yī)院收治的58例PMP患者，中位年齡56（31～77）歲，男性24例（41.4%），女性34例（58.6%）。低級別PMP患者45例（77.6%），高級別13例（22.4%）。深部熱化療半年前所行治療情況如下：36例（62.0%）患者在治療前完成了CRS+HIPEC，其中30例在本院完成CRS+HIPEC，余6例在外院完成CRS+HIPEC后來本院行深部熱化療，2例（3.5%）僅行CRS，20例（34.5%）因復(fù)查疾病進(jìn)展來本院行深部熱化療，半年內(nèi)未行特殊治療。既往手術(shù)中腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index, PCI）和手術(shù)評分結(jié)果如表1所示。

表1 患者一般資料

2.2 不良反應(yīng)評價

2.2.1 骨髓抑制 治療后NE%由56.4±9.9上升至61.7±12.3，NE#由3.165±1.165上升至3.785±1.837。治療前WBC（P=0.069）、治療前NE#（P=0.200）、治療后NE%（P=0.200）、治療前HGB（P=0.200）、治療后HGB（P=0.200）均符合正態(tài)分布。治療后WBC（P=0.006）、治療前NE%（P=0.045）、治療后NE#（P=0.001）不符合正態(tài)分布，進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換后均符合正態(tài)分布。對正態(tài)分布變量進(jìn)行配對樣本t檢驗，結(jié)果示NE%（P=0.001）、NE#（P=0.004）差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，中性粒細(xì)胞水平治療后升高（表2）。

表2 熱化療前后相關(guān)指標(biāo)對比 （±s）

表2 熱化療前后相關(guān)指標(biāo)對比 （±s）

參數(shù)熱化療前熱化療后P Lg10（WBC）0.756±0.1310.728±0.1230.064 Lg10（NE#）0.473±0.1570.537±0.1830.004 HGB（g/L）120.310±13.922119.500±12.8390.476 Lg10（NE%）1.745±0.0741.781±0.0910.001 Lg10（ALT）1.239±0.2801.164±0.2860.011 CREA（umol/L）63.143±16.89063.890±18.6470.683 BUN（mmol/L）4.807±1.3124.016±1.353＜0.001

2.2.2 肝功能損害 治療后，肝功能損害指標(biāo)ALT由（21.695±17.714）IU/L降至（18.259±14.636）IU/L，AST由（24.550±15.667）IU/L降至（21.434±11.025）IU/L，對治療前后AST、ALT水平進(jìn)行正態(tài)性檢驗，治療前后的AST和ALT均不符合正態(tài)分布（均P＜0.001）。進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換后lg10（ALT）符合正態(tài)分布，對熱化療前后ALT進(jìn)行配對樣本t檢驗，結(jié)果顯示ALT在深部熱化療后水平降低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.011，表2）。

對治療前后AST行非參數(shù)檢驗，對變量進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)采用Spearman，治療前后AST（P=0.004）相關(guān)性顯著，遂對熱化療前后AST采用Wilcoxon符號秩和檢驗，結(jié)果顯示熱化療前AST為20.250 （10.200～93.900）IU/L，熱化療后AST為17.700（11.400～82.100）IU/L，熱化療前后AST無顯著性差異（P=0.080）。

2.2.3 腎功能損害 對治療前后CREA、BUN進(jìn)行正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)分布。對其進(jìn)行配對樣本t檢驗，結(jié)果顯示BUN在深部熱化療后顯著降低（P＜0.001，表2）。

2.2.4 一般不良反應(yīng) 深部熱化療治療過程中，患者生命體征無明顯異常，除輕度的腹痛、燒灼感及一過性發(fā)熱外無其他不適癥狀。未觀察到腹腔感染，腹腔粘連、腸梗阻、穿刺點腫瘤種植等情況。

本研究中熱療的不良反應(yīng)包括燙傷6例（10.3%），其中皮膚紅斑4例，水泡形成2例（圖2），骨髓抑制2例（3.4%），其中Ⅰ度2例，胃腸道反應(yīng)6例（10.3%），均在對癥治療后緩解。

圖2 患者不良反應(yīng)情況

燒傷深度根據(jù)三度四分法，其中Ⅰ度燒傷4例，淺Ⅱ度燒傷2例；根據(jù)嚴(yán)重程度，Ⅱ度燒傷面積均＜9%，均屬于輕度燒傷范疇。胃腸道不良反應(yīng)Ⅰ度為暫時性惡心/嘔吐，可自行緩解的類型，2例Ⅰ度骨髓抑制是白細(xì)胞低于正常但>3×109/L。

2.3 生存質(zhì)量評分

比較治療前后生存質(zhì)量評分-Karnofsky評分，7例生存質(zhì)量提高，2例生存質(zhì)量降低，其余49例生存質(zhì)量穩(wěn)定，熱療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.378，P=0.017）。Karnofsky評分的平均值和最低分值在治療后均升高，平均值由95.860上升至98.790，最低分由60分提高到80分（表3）。

表3 熱化療前后Karnosky評分情況

2.4 生存分析

截至末次隨訪時間2020年5月1日, 患者中位隨訪時間18.7個月（95%CI：6.2～27.5），5例患者失訪，隨訪率91.4%（53/58），2例患者因疾病進(jìn)展死亡，1年和2年生存率分別為100.0%和96.4%。

3 討論

PMP的首選治療方案為CRS+HIPEC[18]，本院近10年使用該方案治療的PMP患者總體5年生存率為52.7%，10年生存率為44.8%，中位生存時間為66個月[19]。相關(guān)安全性研究結(jié)果顯示，應(yīng)用此方案死亡率在2.7%～13.0%，不良事件發(fā)生率為27%～44%[18,20-22]。

深部熱療抗腫瘤機制與傳統(tǒng)的HIPEC相似，通過抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞[16]，高溫亦能增強細(xì)胞膜及血管的通透性，促進(jìn)化療藥物的滲透和吸收，與化療熱療具有顯著的協(xié)同作用[23-27]。熱化療藥物選擇主要參照PMP系統(tǒng)化療方案，行系統(tǒng)化療患者多為無法接受CRS+HIPEC治療的患者者（包括不可切除的患者/復(fù)發(fā)的患者），其方案以結(jié)直腸癌的5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案為主[28]，劑量則參照HIPEC中5-Fu常用劑量650 mg/m2[29]。

另一化療藥物DDP屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，通過作用于DNA縫間及鏈內(nèi)，形成交叉連結(jié)，阻止DNA復(fù)制，并對其功能進(jìn)行破壞而產(chǎn)生抗腫瘤作用[30]。其與熱療具有較好的協(xié)同作用，并隨藥物濃度的升高、溫度的升高而增強[31]。DDP主要通過腎小管分泌或腎小球過濾排出體外[30]，故呈現(xiàn)出劑量依賴性腎毒性，主要表現(xiàn)為血肌酐及血尿素氮升高。本研究中患者順鉑劑量采用靜脈劑量75 mg/m2，分次給予，并在順鉑應(yīng)用過程中充分水化。對比治療前后腎功能指標(biāo)CREA（參考值：38～133 μmol/L）變化無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.683），BUN（參考值為：1.7～8.2 mmol/L）在治療前后雖存在差異（P＜0.001），但其平均值且均在正常值范圍內(nèi)（由4.807 mmol/L下降至4.016 mmol/L）?？傮w腎功能在治療前后穩(wěn)定，這與治療過程中密切監(jiān)測尿量、尿常規(guī)，以及順鉑應(yīng)用過程中充分水化有關(guān)。

肝功能方面，治療后ALT（參考值：7.0～40.0 IU/L）均值由21.695 IU/L下降至18.259 IU/L（P=0.011）。而AST在治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.080），均值亦在熱化療后有下降趨勢（24.550 IU/L下降至21.434 IU/L），且均在AST正常參考值范圍內(nèi)（13.0～35.0 IU/L）。因此，本研究中熱化療治療PMP不增加轉(zhuǎn)氨酶升高相關(guān)的肝功能損害，可能與熱化療期間監(jiān)測肝功能、預(yù)防性給予保肝治療以及入組患者自身肝功能情況尚可有關(guān)。

生存質(zhì)量評估Karnofsky評分分析結(jié)果顯示，熱化療后Karnofsky評分平均值上升，可能是由于部分老年患者經(jīng)歷手術(shù)后體力狀態(tài)恢復(fù)較慢，熱化療前Karnofsky評分較低，而在長達(dá)3周的深部熱療治療過程中體力狀態(tài)逐漸恢復(fù)，且對熱化療耐受性較好，因而出現(xiàn)治療后體力狀態(tài)評分上升。

骨髓抑制方面，NE%（P=0.001）、NE#（P=0.004）在治療后均有上升。關(guān)于熱化療后出現(xiàn)WBC升高的情況，Harima等[32]的研究結(jié)果顯示，熱療后外周血單核細(xì)胞會分泌粒細(xì)胞集落刺激因子，通過其調(diào)節(jié)作用升高白細(xì)胞，對放化療引起的骨髓抑制具有保護(hù)作用。熱療應(yīng)用于晚期胃癌的研究顯示，與單純放化療組相比，熱療+放化療組出現(xiàn)3～4級白細(xì)胞減少的例數(shù)明顯低于單純放化療組，同樣考慮為熱療對骨髓抑制的保護(hù)作用[33]。本研究同樣觀察到NE%及NE#上升，與既往研究結(jié)果相似。

對于熱療相關(guān)的不良反應(yīng)，已有研究證實HIPEC不增加并發(fā)癥的發(fā)生率（Ⅰ級證據(jù)），近年來熱療在其他疾病治療中的相關(guān)研究也證實其安全性較好[34-36]。深部熱療常見的并發(fā)癥包括治療區(qū)域的刺痛及燒灼痛、虛脫、皮膚燙傷及脂肪硬結(jié)形成。為減少并發(fā)癥，操作過程務(wù)必規(guī)范，選擇合適的水袋，避開肌腱、軟骨、瘢痕、骨突。治療中加強巡視，及時處理皮膚過熱、出汗過多情況；治療過程勤換水袋，及時調(diào)整極板。對于肥胖患者應(yīng)注意增加水袋厚度，適當(dāng)調(diào)整功率，降低體表溫度等來預(yù)防燙傷、脂肪硬結(jié)的發(fā)生。

本研究中出現(xiàn)的燙傷均為淺Ⅱ度以下燙傷，即僅見局部紅斑及小水泡形成，局部紅斑給予冰袋冷敷，濕潤燒傷膏涂抹，小水泡一般在消毒后用無菌注射器穿刺抽水，保持局部清潔，之后涂抹濕潤燒傷膏或抗菌素藥膏對癥處理，一般4天左右結(jié)痂。治療后及時補充水分及營養(yǎng)，特別是DDP熱化療前后行補液水化。

生存分析方面，本中心既往生存分析結(jié)果顯示，PMP患者手術(shù)達(dá)到根治者3年生存率為88.6%[19]，本研究中深部熱化療的PMP患者1年和2年生存率分別為100.0%和96.4%。深部熱化療對生存是否有改善需要更多樣本量及更長隨訪時間的研究來驗證。

在質(zhì)量控制方面，治療溫度、吻合口情況及藥物分布均可能影響治療療效。本研究中溫度測量采用肛門測溫法，靜脈測溫理論上更接近真實溫度，但因其有創(chuàng)倫理委員會未能批準(zhǔn)，對優(yōu)化測溫方式的研究也正在進(jìn)行中。此外，在治療前為排除吻合口水腫、缺血、張力等愈合不良因素，我們采用口服造影劑后行腹盆腔增強CT檢查，以將腸管和周圍組織區(qū)分，大致判斷腸道情況，同時結(jié)合患者飲食恢復(fù)情況和腹部體征來判斷腸道情況。PMP形成的黏液性腹水流動性差，藥物分布可能不均勻，為避免影響治療效果，本研究選擇的是手術(shù)減瘤后或?qū)嶓w腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者，而非大量黏液性腹水的病例，有效的規(guī)避了因溫度、吻合口愈合不良、腹水流動性差等因素造成的療效受限。

本研究為回顧性研究，旨在初步探索深部熱療治療PMP的安全性和有效性，因其為非隨機對照的回顧性研究，對治療效果尚不明確，其療效是來源于深部熱療還是腹腔熱灌注化療仍有待研究。同樣由于本研究樣本量較少、單中心、隨訪時間較短等原因，深部熱療對PMP患者遠(yuǎn)期生存的影響尚需進(jìn)一步研究。

未來，本課題組計劃開展隨機對照的前瞻性臨床試驗，進(jìn)一步分析深部熱療治療PMP的有效性和安全性。本研究中PMP來源不統(tǒng)一，也未根據(jù)病理分級進(jìn)行分層研究，在未來的研究中，將積累更多病例，將不同來源的PMP進(jìn)行分組研究令研究結(jié)論更加可靠。除臨床研究方面，課題組計劃通過與基礎(chǔ)實驗室合作，應(yīng)用動物實驗?zāi)Ｐ?，研究不同來源的PMP對不同化療藥物及溫度的敏感性，發(fā)掘更加精準(zhǔn)的個體化治療方案。