任丹 王文玲 李國棟

患者男性，25歲，于2020年6月22日就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，盆腔MRI示直腸占位，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；腸鏡活檢示印戒細(xì)胞癌；基因檢測：KRAS/BRAF、NRAS為野生型。入院診斷：下段直腸印戒細(xì)胞癌并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。于2020年6月25日至2020年7月10日行2次mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）化療，過程順利，同期行直腸原發(fā)灶放療。于第2次mFOLFOX6化療首次聯(lián)合西妥昔單抗（500 mg/m2）進(jìn)行治療?；煹?天突發(fā)意識模糊、煩躁不安、伴低血壓休克，立即暫?；?，擴(kuò)容，血氨 305 μmol/L，考慮5-氟尿嘧啶（5-Fu）誘發(fā)高血氨腦病，家屬要求自請出院。1個月余后患者身體恢復(fù)，于2020年8月31日行第3次mFOLFOX6聯(lián)合第2次西妥昔單抗治療，再次于化療第2天突發(fā)意識障礙，表現(xiàn)為嗜睡狀，呼之能應(yīng)，立即暫?；煟颊咧饾u進(jìn)入淺昏迷，血氨 486.15 μmol/L，考慮肝性腦病，予以降血氨處理，數(shù)小時后意識恢復(fù)，次日復(fù)查血氨降至正常，患者連續(xù)2次化療后出現(xiàn)肝性腦病昏迷，因此停止化療，予以單用西妥昔單抗聯(lián)合原發(fā)灶放療，并將西妥昔換成單周方案（250 mg/m2）。隨后完成5次西妥昔單抗治療，前4次治療期間均出現(xiàn)2級皮疹，對癥治療后緩解?；颊咝械?次西妥昔單抗期間突發(fā)胸背部劇烈疼痛，體檢：心率110次/分，血壓70/40 mmHg，神志淡漠，面部明顯腫脹，頭皮、顏面部及胸背部密布膿皰血疹（圖1），占體表面積>50%，考慮為4級皮疹。

圖 1 患者輸注西妥昔單抗發(fā)生Ⅳ級皮疹，見皮膚密布散在膿皰血疹

患者伴便血，急查血示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高、血小板Ⅲ度降低、PT明顯延長、FIB明顯下降、D-二聚體/3>3 μg/mL、FDP>150 μg/mL、轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，考慮為西妥昔單抗致4級皮疹合并彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），因病情危重，家屬拒絕搶救并簽字出院，次日電話隨訪，患者已于家中死亡。

小結(jié)5-Fu引起的高血氨性腦病尤為罕見，主要在亞洲人群中報(bào)道[1]。本例患者在兩次應(yīng)用含5-Fu化療后，均有突發(fā)血氨升高（無肝轉(zhuǎn)移，故排除肝臟疾病因素），由此推測患者血氨升高是5-Fu引起。血氨升高癥狀主要以高血氨為特征的肝性腦病，同時排除其他已知腦病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征[2]。而5-Fu相關(guān)性神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制目前報(bào)道主要有兩個方面：1）大劑量5-Fu在體內(nèi)不完全代謝，直接破壞尿素循環(huán)并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性[3]；2）當(dāng)體內(nèi)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）活性缺乏，行5-Fu化療時易出現(xiàn)神經(jīng)毒性，使藥物無法正常代謝，從而產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物通過血腦屏障進(jìn)入大腦而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

臨床上西妥昔單抗所致皮疹常見于頭皮、顏面部及胸部。部分研究表明，皮疹的嚴(yán)重程度與西妥昔單抗療效呈正相關(guān)，Su等[4]Meta分析使用西妥昔單抗患者皮疹總發(fā)生率為88.2%，3級以上皮疹發(fā)生率為11.3%。由此可見，重度皮疹的發(fā)生率較低。通常靶向藥物不會誘發(fā)與常規(guī)細(xì)胞毒性藥物相關(guān)的全身不良事件，因此較化療具有更好的安全性。此前Lin等[5]曾報(bào)道1例大腸癌患者使用西妥昔單抗聯(lián)合化療發(fā)生中毒性表皮壞死松解致死亡，其可能為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低上皮細(xì)胞活性，促進(jìn)毒性表皮壞死松解的發(fā)展，最終合并多器官功能衰竭而亡。本例患者死亡原因?yàn)槭褂梦魍孜魡慰拱l(fā)生4級皮疹合并DIC，但西妥昔單抗重度皮疹合并DIC原因及機(jī)制尚未明確，目前國內(nèi)外尚缺乏報(bào)道。通過本案例提示，輸注氟尿嘧啶時，一旦發(fā)生高血氨腦病應(yīng)立即停止化療，建議再次化療前對患者行相關(guān)代謝酶如DPD酶、TP酶等檢測及血氨測定；有研究顯示[6]，西妥昔單抗聯(lián)合化療時，可增加化療不良反應(yīng)，當(dāng)患者出現(xiàn)罕見不良反應(yīng)時，再次用藥應(yīng)對西妥昔單抗及化療藥物進(jìn)行減量或換藥，以降低相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)。