余艾虹 程榮貴

摘要：原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cirrhosis，PBC，原名原發(fā)性膽汁性肝硬化）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，其機制可能與遺傳背景、環(huán)境因素等引起的自身免疫異常有關(guān)。約70%PBC患者常常并發(fā)肝外疾病，其中干燥綜合征最多見[3]。報道PBC并甲狀腺疾病中，橋本甲狀腺炎最多，而Graves病相對少[4]。本病例通過對PBC并Graves病1例患者臨床特征、實驗室檢查結(jié)果、疾病的變化等報告，以提醒臨床醫(yī)生對本病隱匿性表現(xiàn)的重視，提高對本病的認識。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），Graves病，病例報告

【中圖分類號】R657.4+5 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）06-221-01

1 病例資料

患者，男，28歲，主因“乏力、多汗10余年，發(fā)現(xiàn)頸部增粗1月”于2020年10月26日就診?；颊呒韧鶡o肝炎史、輸血史、用藥史及外傷史，否認家族遺傳性疾病史?；颊哂?020年10月20日于當?shù)蒯t(yī)院化驗肝功能總膽紅素（TBIL）72.9 umol/L，直接膽紅素（DBIL）11.4 umol/L，間接膽紅素（IBIL）61.5 umol/L，堿性磷酸酶（ALP）264 U/L。甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性腫大，腺體內(nèi)血流明顯增多。甲功：促甲狀腺激素（TSH）<0.005 uIU/mL、游離甲狀腺素（FT4）>7.77 ng/dL、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）>32.55 pg/mL、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）23.54 IU/L、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）2278.0 IU/m L、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPOAb）127.0 IU/mL。心電圖：竇性心動過速，肺型“P”波。診斷為“甲狀腺功能亢進”，給予甲巰咪唑片 20mg 3/日，普萘洛爾片 20mg 3/日，葡醛內(nèi)酯片150mg 3/日口服。10月26日門診復(fù)查肝功能總膽紅素（TBIL）42.3 umol/L，直接膽紅素（DBIL）9.1 umol/L，間接膽紅素（IBIL）33.2 umol/L，堿性磷酸酶（ALP）323 U/L。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，皮膚鞏膜無黃染，未見出血點及瘀斑，無肝掌及蜘蛛痣，雙眼球突出，眼裂增寬，Stellwag征（-），Joffroy征（-），Graefe征（+），Mobius征（+），甲狀腺III°腫大，質(zhì)韌，無壓痛，未聞及血管雜音。心肺聽診無異常。腹平軟，全腹無壓痛，肝區(qū)叩擊痛（-），肝脾肋下未及，移動性濁音（-），腸鳴音正常，雙下肢無水腫。實驗室檢查：甲、乙、丙、戊病毒血清標志物均陰性。抗核抗體（ANA）陽性（1：40S）、抗線粒體抗體（AMA）陰性，抗線粒體抗體-M2（AMA-M2）35.74 RU/mL，類風濕因子（RF）、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）、抗Sm抗體（Sm）、抗RNP抗體（RNP）、抗SSA抗體（SSA）、抗Ro52抗體（Ro52）、抗SSB抗體（40SSB）、抗Scl-70抗體（Scl-70）、抗Jo-1抗體（Jo-1）均陰性。免疫球蛋白檢測：IgG 13.46g/L、IgA 4.58 g/L、IgM 0.63 g/L。TRAb：14.62 IU/L。25-羥基維生素D：6.02ng/mL。上腹部彩超肝膽胰脾未見明顯異常。藥物：甲巰咪唑片 10mg 3/日，葡醛內(nèi)酯片 150mg 3/日、復(fù)合維生素B片 2片 3/日，鹽酸普萘洛爾片 20mg 3/日，碳酸鈣D3顆粒 1袋 1/日，維生素D膠囊800U 1/日，熊去氧膽酸膠囊 250mg 1/日。10月31日復(fù)查膽紅素：TBIL 27.7 umol/L、DBIL 6.5 umol/L、IBIL 21.2 umol/L。

2 討論

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是由自身免疫介導(dǎo)的一種隱匿性進行性膽汁淤積性肝病，主要表現(xiàn)為肝臟非化膿性炎癥及小葉間膽管破壞，最終進展為肝硬化甚至肝衰竭危及患者生命[1]。眾所周知，PBC不僅有肝內(nèi)表現(xiàn)，高達約73%有肝外相關(guān)表現(xiàn)[2]。Floreani等人[3]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)約61.2%的PBC還表現(xiàn)為肝外自身免疫性疾病。PBC患者中甲狀腺功能障礙的患病率約為5.6%～22%[4]，橋本甲狀腺炎最多，約20.4%，而Graves病僅約3.2% [3]。因此，最近關(guān)于PBC的EASL指南建議識別和處理肝外自身免疫性疾病[5]。

本例患者青年男性，頸部增粗，雙眼球突出，Graefe征（+），Mobius征（+），甲狀腺功能FT3、FT4增高，TSH降低，TRAb、TgAb、TPOAb陽性，甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性腫大，Graves病診斷成立。根據(jù)PBC診斷標準：（1）反應(yīng)膽汁淤積的生物化學(xué)指標如ALP升高;（2）血清AMA或AMA-M2陽性;（3）肝臟組織病理學(xué)符合非化膿性破壞性膽管炎和小葉間導(dǎo)管破壞，以上三項中滿足兩項即可診斷[5]，該患者診斷PBC成立。該患者同時患有PBC及Graves病，兩病都屬于器官的免疫性疾病[6]，其發(fā)病機制涉及針對膽管細胞和甲狀腺的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[4]。該患者使用甲巰咪唑治療Graves病5天后肝功能膽紅素較前下降，對黃疸有改善，說明甲狀腺毒癥影響了肝臟的代謝，而甲巰咪唑可抑制B淋巴細胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體（thyroid stimulating antibody，TSAb，屬于TRAb中的一種）的水平，使抑制性T細胞功能恢復(fù)正常，減少了對肝臟的免疫反應(yīng)。熊去氧膽酸是親水性膽汁酸，是目前FDA批準用于PBC的唯一藥物，可促進肝細胞的分泌作用和調(diào)節(jié)免疫。因此，從某種程度上來說，PBC合并Graves病患者應(yīng)用甲巰咪唑及熊去氧膽酸能夠協(xié)同控制免疫反應(yīng)而改善肝功能及甲狀腺功能。膽汁淤積性相關(guān)性骨病是PBC重要并發(fā)癥之一。高學(xué)松等[7]研究發(fā)現(xiàn)PBC患者骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患病率高可能與血清骨鈣素和總25羥維生素D水平下降有關(guān)。應(yīng)當予以補充維生素D和鈣。

通過該病例發(fā)現(xiàn)PBC及Graves病這類自身免疫性介導(dǎo)產(chǎn)生的疾病可影響多臟器，應(yīng)當早發(fā)現(xiàn)、早治療，阻斷自身免疫發(fā)展引起的一系列更嚴重危害。

3參考文獻：

[1] 王綺夏，馬雄.2020年自身免疫性肝病研究進展[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2021，36（2）：11.

[2] Chalifoux SL， Konyn PG， Choi G，et al. Extrahepatic Manifestations of Primary Biliary Cholangitis. Gut Liver. 2017 Nov 15;11（6）：771-780.

[3]Floreani A， Franceschet I， Cazzagon N，et al. Extrahepatic autoimmune conditions associated with primary biliary cirrhosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Jun;48（2-3）：192-7.

[4]Floreani A， Cazzagon N. PBC and related extrahepatic diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2018 Jun-Aug;34-35：49-54.

[5]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines： The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017 Jul;67（1）：145-172.

[6]Dyson JK， Webb G， Hirschfield GM，et al. Unmet clinical need in autoimmune liver diseases. J Hepatol. 2015 Jan;62（1）：208-18.

[7]高學(xué)松，張耀南，劉婷，等.原發(fā)性膽汁性肝硬化患者合并骨質(zhì)疏松癥臨床研究[J].中國肝臟病雜志（電子版），2018，10（03）：56-60.

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