彭佳歡 張金玲 陳林利 許慧琳 李 俊 秦國(guó)友，4△

【提 要】 目的 應(yīng)用雙變量響應(yīng)模型分析高血壓人群中體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)和年齡兩個(gè)因素對(duì)心血管死亡(cardiovascular death，CVD)的共同作用。方法 使用上海市閔行區(qū)2007-2015年高血壓患者隨訪數(shù)據(jù)，建立可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析BMI、年齡與CVD之間的非線性關(guān)聯(lián)以及兩變量的共同作用。結(jié)果 BMI、年齡與CVD的關(guān)聯(lián)分別呈“U”型和“J”型。不同年齡，BMI對(duì)CVD的影響略有差異。青年和老年群體的死亡風(fēng)險(xiǎn)隨BMI的增加而降低，中年群體的死亡風(fēng)險(xiǎn)與BMI的關(guān)聯(lián)略微呈“U”型。結(jié)論 雙變量響應(yīng)模型是一種全面了解兩變量共同作用的有效的方法。

體質(zhì)指數(shù)與心血管死亡的關(guān)聯(lián)在近些年來(lái)得到了廣泛討論。許多研究表明，BMI與CVD之間存在著非線性關(guān)聯(lián)，低重、超重或肥胖都是CVD的危險(xiǎn)因素[1-5]。此外，年齡的效應(yīng)修飾作用也受到了重視，不同年齡階段BMI對(duì)CVD的影響可能不同。有研究發(fā)現(xiàn)，BMI與死亡的關(guān)聯(lián)在較年輕的群體中更強(qiáng)，最低死亡風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)的BMI值在老年群體中更高[1，6-7]。因此，有必要討論年齡與BMI的共同作用，以充分考慮是否應(yīng)將年齡這一因素納入健康體重建議[1，8]。大部分研究采用分層分析的方法綜合考慮兩個(gè)變量對(duì)結(jié)局的影響[1，6]，但是分段處理顯然損失了數(shù)據(jù)信息。要定量分析各因素與結(jié)局之間的非線性關(guān)聯(lián)并全面了解兩因素的共同作用，需要借助更高級(jí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[9]。

本文運(yùn)用可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型(additive COX proportional hazard model)，首先建立單獨(dú)暴露響應(yīng)模型分析高血壓人群中BMI、年齡對(duì)CVD的單獨(dú)作用，然后建立雙變量響應(yīng)模型(bivariate response model)分析BMI和年齡對(duì)CVD的共同作用，為解決生存數(shù)據(jù)中兩變量共同作用這一問(wèn)題提供了一種新的思路和實(shí)現(xiàn)方法。

對(duì)象與方法

1.資料來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于上海市閔行高血壓標(biāo)準(zhǔn)化管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)記錄了上海市閔行區(qū)自2007年以來(lái)高血壓病人的健康狀況。本研究納入了2007至2015年共212394名高血壓患者。

2.研究方法

為分析各因素與CVD之間的單獨(dú)暴露-響應(yīng)關(guān)系以及BMI和年齡的共同作用，分別建立暴露-響應(yīng)模型和雙變量響應(yīng)模型，兩種模型的建立皆可在可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中實(shí)現(xiàn)?？杉覥OX比例風(fēng)險(xiǎn)模型是廣義可加模型在生存數(shù)據(jù)中的應(yīng)用，由協(xié)變量平滑函數(shù)的和組成，可同時(shí)考慮非線性關(guān)聯(lián)和雙變量的共同效應(yīng)，比一般線性模型或COX回歸模型有著更大的靈活性和方便性[10]。

為多角度反映BMI對(duì)CVD的影響，將BMI按WHO分類標(biāo)準(zhǔn)分為低體重(<18.5kg/m2)、正常體重(18.5～24.9kg/m2)、超重(25.0～29.9kg/m2)和肥胖(>30.0kg/m2)，結(jié)合COX回歸模型分析不同BMI類型與CVD的關(guān)聯(lián)。本研究的終點(diǎn)指標(biāo)為發(fā)生CVD，研究因素為BMI、年齡，調(diào)整的變量包括收縮壓、舒張壓、性別、高血壓家族史、CVD家族史、中風(fēng)家族史、糖尿病家族史、體育鍛煉、吸煙、飲酒以及是否伴發(fā)糖尿病。

(1)單獨(dú)暴露響應(yīng)模型

為分析各因素對(duì)CVD的單獨(dú)作用，建立如下暴露-響應(yīng)模型：

β1gender+β2hishp+β3hiscvd+β4hisstro+β5hisdm+β6exercise+β7smoke+β8drink+β9dm

(1)

其中，h(t，X)是在危險(xiǎn)因素X的影響下，t時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，h0(t)是所有自變量為0時(shí)，t時(shí)刻的基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。針對(duì)連續(xù)型變量：BMI、age、sbp、dbp建立樣條函數(shù)，s(BMI)、s(age)、s(sbp)、s(dbp)分別表示BMI、年齡、收縮壓和舒張壓的薄板平滑函數(shù)，平滑函數(shù)的自由度皆設(shè)為4。分類變量：gender、hishp、hiscvd、hisstro、hisdm、exercise、smoke、drink、dm等直接納入模型，分別代表性別、高血壓家族史、CVD家族史、中風(fēng)家族史、糖尿病家族史、體育鍛煉、吸煙、飲酒和伴發(fā)糖尿病。

(2)雙變量響應(yīng)模型

為評(píng)估BMI和年齡對(duì)CVD的共同作用，加入雙變量平滑函數(shù)，建立如下雙變量曲面模型：

(2)

其中，s(BMI，age)為BMI和年齡的雙變量樣條平滑函數(shù)，自由度設(shè)為6，其他項(xiàng)及其自由度同模型(1)。加入雙變量平滑函數(shù)避免了人為定義變量分類，同時(shí)還可評(píng)估兩變量對(duì)結(jié)局的共同作用。BMI和年齡的共同作用不僅包括了各自的單獨(dú)作用，還包括了二者的交互作用等更為復(fù)雜的關(guān)系。而模型(1)考慮的僅是BMI、年齡各自的單獨(dú)作用，二者是簡(jiǎn)單的相加關(guān)系?？梢钥闯觯Ｐ?1)是模型(2)的特例。為了可視化BMI與年齡的共同作用，可據(jù)此模型畫(huà)出雙變量暴露-響應(yīng)曲面圖。

3.軟件實(shí)現(xiàn)

整個(gè)模型的建立可用R中的“mgcv”程序包實(shí)現(xiàn)，其中g(shù)am函數(shù)表明建立廣義可加模型，連接函數(shù)選擇cox.ph指明建立的是可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。重要程序如下：

model1<-gam(fol_yr～s(hpage，k=4，fx=T，bs=“tp”)+s(BMI，k=4，fx=T，bs=“tp”)+s(sbp，k=4，fx=T，bs=“tp”)+s(dbp，k=4，fx=T，bs=“tp”)+gender+hishp+hiscvd+hisstro+hisdm+exercise+smoke+drink+dm，family=cox.ph(link=“identity”)，na.action=na.exclude，method=“REML”，weights=cvddeath)

plot(model1，pages=1，all.terms=TRUE)

model2<-gam(fol_yr～s(hpage，BMI，fx=T，k=6，bs=“tp”)+s(sbp，fx=T，k=4，bs=“tp”)+s(dbp，fx=T，k=4，bs=“tp”)+gender+hishp+hiscvd+hisstro+hisdm+exercise+smoke+drink+dm，family=cox.ph(link=“identity”)，na.action=na.exclude，weights=cvddeath)

vis.gam(model2，theta=30，view=c(“hpage”，“BMI”)，color=“heat”，col=NA，

cond=list(z=1)，ticktype=“detailed”，xlim=c(20，85)，ylim=c(14，40)，

xlab=“age”，ylab=“BMI”，zlab=“Linear Predictor”)

結(jié) 果

1.基本情況

隨訪年數(shù)、BMI、年齡、收縮壓和舒張壓等連續(xù)型變量的基本描述見(jiàn)表1。在納入的212394名高血壓患者中，有99038名男性，113356名女性，14029名患者死于CVD，平均年齡為63.26歲，BMI為14～40kg/m2。低體重、正常體重、超重和肥胖分別占61.46%、2.41%、32.29%和3.84%。21.1%的人吸煙，21.2%的人飲酒，32.2%的人從不運(yùn)動(dòng)。有高血壓家族史、CVD家族史、中風(fēng)家族史、糖尿病家族史、伴發(fā)糖尿病的人分別占43.3%、2.7%、2.8%、5.6%、17.6%。

表1 連續(xù)型變量的統(tǒng)計(jì)描述

2.可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果

(1)單獨(dú)暴露響應(yīng)模型

年齡、BMI單獨(dú)作用的暴露-響應(yīng)曲線如圖1所示。可以看出，年齡和BMI均非線性地影響著CVD，平滑項(xiàng)皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。年齡與CVD的關(guān)聯(lián)呈“J”型，最低死亡風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)在40～45歲，45歲后死亡風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而增加。BMI與CVD的關(guān)聯(lián)呈“U”型，波谷在25kg/m2左右。結(jié)合COX回歸模型，BMI與CVD的關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)出低體重(HR=1.42，P<0.001)和肥胖(HR=1.10，P=0.043)增加CVD風(fēng)險(xiǎn)，而超重(HR=0.96，P=0.048)是CVD保護(hù)因素的結(jié)果。

圖1 年齡，BMI單獨(dú)作用的暴露-響應(yīng)曲線

(2)雙變量響應(yīng)模型

BMI與年齡共同作用的暴露-響應(yīng)曲面圖如圖2所示。圖2的(1)、(2)、(3)分別展現(xiàn)了三個(gè)角度的曲面圖。由(1)可得，同一BMI下，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而增加。由(2)可知，在青年(20～44歲)和老年階段(60～85歲)，同一年齡下死亡風(fēng)險(xiǎn)隨BMI的增加而降低，低重比超重或肥胖有著更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合(2)、(3)可以發(fā)現(xiàn)，在中年階段(45～59歲)，對(duì)于同一年齡，BMI與CVD的關(guān)聯(lián)略微呈“U”型?？傊煌挲gBMI帶來(lái)的死亡風(fēng)險(xiǎn)略有差異，三維曲面圖全面反映了隨年齡變化，BMI對(duì)CVD作用的變化。

圖2 BMI與年齡共同作用的暴露-響應(yīng)曲面圖

討 論

本研究運(yùn)用可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，探索了高血壓人群中BMI和年齡與CVD的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血壓人群中BMI與CVD的關(guān)聯(lián)呈“U”型，最低死亡風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)在25kg/m2左右，對(duì)高血壓人群來(lái)說(shuō)，低體重和肥胖都會(huì)增加CVD風(fēng)險(xiǎn)，但輕微超重或許不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，該結(jié)果同之前的研究結(jié)果一致[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡，BMI所帶來(lái)的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在差異。在青年(20～44歲)和老年階段(60～85歲)，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨BMI的增加而降低，低重比超重或肥胖有著更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，青年和老年高血壓人群應(yīng)更加注重防止出現(xiàn)低體重。而中年階段(45～59歲)，BMI與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)略微呈“U”型，中年高血壓人群應(yīng)注重保持在正常體質(zhì)指數(shù)之內(nèi)。雙變量暴露-響應(yīng)曲面圖全面展現(xiàn)了BMI與年齡兩因素間的相互影響，綜合考慮了兩個(gè)因素對(duì)CVD的作用。目前有關(guān)高血壓人群中年齡對(duì)BMI與CVD關(guān)聯(lián)的效應(yīng)修飾作用的研究很少。有一研究采用分層分析的方法在這方面進(jìn)行了討論，對(duì)年齡分層后發(fā)現(xiàn)，40～60歲與60歲以上的人群中BMI與CVD的“U”型關(guān)聯(lián)仍保留，故認(rèn)為年齡沒(méi)有顯著的效應(yīng)修飾作用[11]。本文應(yīng)用的雙變量響應(yīng)模型不對(duì)數(shù)值變量做人為的分段處理，充分利用了數(shù)據(jù)信息，在同時(shí)考慮兩變量與結(jié)局的非線性關(guān)聯(lián)方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

本研究存在一些局限性。首先，我們沒(méi)有控制反向的因果效應(yīng)，慢性疾病、吸煙、飲酒等存在影響B(tài)MI的可能[12]，本研究數(shù)據(jù)中有21.1%的高血壓患者吸煙。研究表明，吸煙與低BMI和高死亡率有關(guān)，超重和死亡率之間的聯(lián)系在包含吸煙者的研究中會(huì)減弱[13-14]，這或可解釋本文結(jié)果表現(xiàn)出的“U”型不明顯即超重和肥胖風(fēng)險(xiǎn)較弱的現(xiàn)象。其次，值得注意的是，雙變量暴露-響應(yīng)曲面圖的Z軸并非直接的死亡風(fēng)險(xiǎn)HR，由于本文重在介紹這一模型在分析共同作用中的應(yīng)用，故沒(méi)有進(jìn)一步計(jì)算HR。

綜上，本文運(yùn)用可加COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析了各影響因素與CVD之間的非線性關(guān)聯(lián)，并建立雙變量響應(yīng)模型探索了BMI和年齡兩因素對(duì)CVD的共同效應(yīng)。青年和老年高血壓人群應(yīng)更加注重防止出現(xiàn)低體重，中年高血壓人群應(yīng)注重保持在正常體質(zhì)指數(shù)之內(nèi)。