景靜源 河南省登封市人民醫(yī)院介入與血管外科 452470

原發(fā)性肝癌(PHC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤且發(fā)病率逐年上升，發(fā)病隱匿，預(yù)后差，死亡率高?；颊咴\斷明確時(shí)常處于晚期, 肝功能的嚴(yán)重失代償及腫瘤負(fù)荷過大，易侵及門靜脈, 形成門靜脈癌栓(PVTT), 導(dǎo)致急性門脈高壓及頑固性腹水等發(fā)生，患者肝功能快速衰竭，使手術(shù)失去最佳實(shí)施時(shí)機(jī)及治療價(jià)值[1]。近年來臨床介入醫(yī)學(xué)與化療技術(shù)逐步發(fā)展成熟, 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) (Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的首選治療方法，但TACE易受碘油難沉積、病灶并存肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血、瘤侵門靜脈等影響，單一TACE術(shù)后仍殘存部分腫瘤細(xì)胞及新生側(cè)支循環(huán)開放或栓塞血管再通，使腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率增高，臨床療效欠佳[2]。三維適形放療技術(shù)(Three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)是近年來應(yīng)用較廣的新型放療方法，通過精確的立體定向適形放療，使腫瘤靶區(qū)接受高劑量照射同時(shí)，減少靶區(qū)外肝組織受量，降低病灶周圍正常組織損傷程度，具有提高腫瘤靶區(qū)照射劑量和保護(hù)周圍重要器官組織功能優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)[3]，TACE聯(lián)合3DCRT治療PHC合并 PVTT安全可靠，可有效阻滯腫瘤進(jìn)一步惡化，提高腫瘤局控率及生存率，改善生存質(zhì)量。本文旨在探討TACE聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的臨床療效及對(duì)其生存的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月—2016年3月我院收治的100例原發(fā)性肝癌并PVTT患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第8屆全國肝癌防治會(huì)議修訂相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)增強(qiáng)CT、MIR及病理檢查證實(shí)門靜脈主干和(或)第一分支存在癌栓；KPS>65分，無手術(shù)指征；全身狀況良好，白細(xì)胞>3×109/L，血紅蛋白>60g/L；肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)；影像學(xué)檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和周圍臟器浸潤，無惡液質(zhì)及嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；既往食管胃底靜脈曲張破裂出血史、放化療史、射頻消融史、碘過敏史等；惡性腫瘤、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、大量癌性腹水者；肝轉(zhuǎn)氨酶超過正常值3倍以上者。按治療方法不同分為對(duì)照組和研究組，各50例。其中對(duì)照組男30例，女20例；年齡35～62歲，平均年齡(48.76±5.32)歲；Child-Push A級(jí)36例，B級(jí)14例；腫瘤平均直徑(7.21±2.98)cm，直徑<5cm 13例，≥5cm 37例；AFP>400ng/ml 39例，非高濃度陽性11例；癌栓位于門靜脈主干22例，分支28例。研究組男26例，女24例；年齡36～64歲，平均年齡(49.23±5.17)歲；Child-Push A級(jí)34例，B級(jí)16例；腫瘤平均直徑(7.23±2.96)cm，直徑<5cm 11例，≥5cm 39例；AFP>400ng/ml 41例，非高濃度陽性9例；癌栓位于門靜脈主干20例，分支30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者治療前均行甲胎蛋白、肝臟超聲、MRI、肝臟增強(qiáng)CT掃描等檢查。對(duì)照組實(shí)施單純 TACE 治療，研究組給予TACE 聯(lián)合3DCRT治療。治療期間兩組患者均實(shí)施保肝及恢復(fù)肝功能藥物治療。TACE方法：局麻后Seldinger法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺,將4-5FRH導(dǎo)管逆血管潛行插入腸系膜上動(dòng)脈與腹腔干動(dòng)脈后DSA造影，根據(jù)造影判斷有無動(dòng)靜脈瘺，并將微導(dǎo)管選擇性插管于腫瘤供血?jiǎng)用}，結(jié)合肝功情況選取適當(dāng)?shù)牡饣团c化療藥物劑量。腫瘤直徑5～10cm，Child A級(jí)者X線監(jiān)視下采用碘化油10～20ml，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢灌注5-氟尿嘧啶注射液1 000mg，吡柔比星30mg/m2，絲裂霉素10mg栓塞靶動(dòng)脈治療。腫瘤直徑<5cm，Child B級(jí)者，將上述碘化油與化療藥物劑量均減半后注入，海藻微球酸鈉顆粒栓塞供血?jiǎng)用}主干。栓塞后造影，進(jìn)一步注入直至靶動(dòng)脈主干完全栓塞。每次結(jié)束前復(fù)查腹部強(qiáng)化CT，確定是否存在活性病灶及肝內(nèi)子灶，評(píng)估掌握肝功能及AFP水平后，進(jìn)行第2次TACE治療，間隔4周治療1次，共進(jìn)行TACE 3～4次。 研究組患者在最后1次TACE結(jié)束后間隔3～4周實(shí)施3DCRT治療。3DCRT方法：患者仰臥，雙手上舉，平靜呼吸，以負(fù)壓真空體膜固定體位并標(biāo)記相應(yīng)位置，行上腹部CT模擬定位增強(qiáng)掃描，范圍為膈頂上4cm至肝右葉下4cm。將掃描圖上傳拓能公司三維治療系統(tǒng)確定治療計(jì)劃，勾畫出大體腫瘤體積(GTV)，腫瘤區(qū)僅為門靜脈和(或)下腔靜脈癌栓，GTV外擴(kuò)8～15mm獲取臨床靶體積(CTV)，CTV向上下、左右各15mm 確定計(jì)劃靶體積(PTV)；6～8個(gè)共面適形野照射，通過劑量體積直方圖(DVH) 優(yōu)化適形放射治療計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)90%～95%等劑量曲線覆蓋PTV。治療采用Varian Trilogy加速器6MV-X線，控制重要器官(胃、腎、正常肝組織等)照射量在安全耐受劑量內(nèi)。時(shí)間—?jiǎng)┝糠指钜?～5Gy/次，4～5次/周，治療18～25次，總劑量50～60Gy。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期療效：治療結(jié)束后3個(gè)月，兩組患者復(fù)查肝臟B超及血清AFP水平，對(duì)比治療前后動(dòng)態(tài)CT增強(qiáng)掃描結(jié)果，以AFP值<50%及轉(zhuǎn)陰例數(shù)評(píng)價(jià)AFP下降率，根據(jù)PVTT測(cè)量病灶評(píng)價(jià)近期客觀療效。WHO實(shí)體瘤治療效果標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解(CR)﹑部分緩解(PR)﹑穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%。(2)遠(yuǎn)期療效：保持隨訪2年。評(píng)價(jià)治療后中位疾病進(jìn)展時(shí)間﹑1年生存率及2年生存率?？偵嫫?OS)以首次TACE治療時(shí)間起始，終止于2018年3月31日或臨床死亡時(shí)間。(3)生活質(zhì)量：參考Karnofsky(KPS)評(píng)分，評(píng)估首次TACE治療前至治療后3個(gè)月生活質(zhì)量。提高：KPS增加≥10分，穩(wěn)定：增加<10分，降低：減少≥10分[5]。(4)毒副反應(yīng)：按照RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[6]。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 所有患者均全部完成治療。治療后3個(gè)月，研究組血清AFP陽性41例，AFP水平下降率>50%者37例(90.24%)；對(duì)照組血清AFP陽性39例，AFP水平下降率>50%者19例(48.72%)。研究組血清AFP水平下降率明顯高于對(duì)照組(χ2=32.31,P=0.00)。研究組在原發(fā)性肝癌近期療效﹑PVTT近期療效的有效率分別為66.00%、74.00%均明顯高于對(duì)照組32.00%、42.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.56﹑10.51，P=0.00﹑0.00)，見表1﹑表2。

表1 兩組原發(fā)性肝癌近期療效比較[n(%)]

表2 兩組PVTT近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 研究組中位疾病進(jìn)展時(shí)間﹑1年生存率及2年生存率均明顯高于對(duì)照組，組間差異明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間﹑1年生存率及2年生存率比較

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)毒副反應(yīng)21例(胃腸道反應(yīng)6例、白細(xì)胞數(shù)下降5例、腹痛4例、低熱6例)，發(fā)生率為42.00%。研究組出現(xiàn)18例(胃腸道反應(yīng)7例、白細(xì)胞數(shù)下降4例、腹痛4例、低熱3例)，發(fā)生率為36.00%，且3DCRT治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重放射性肝損傷或放射性肝病。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.38，P=0.54>0.05)。

2.4 兩組患者生存質(zhì)量KPS評(píng)分比較 治療前，研究組KPS評(píng)分為(69.8±11.2)分，對(duì)照組KPS評(píng)分(69.7±11.3)分，差異不明顯(t=0.04，P=0.96>0.05)。治療后研究組KPS評(píng)分為(85.7±13.9)分，明顯高于對(duì)照組的(79.2±10.6)分，差異顯著(t=2.63,P=0.01<0.05)。

3 討論

原發(fā)性肝癌合并PVTT是中晚期肝癌的重要標(biāo)志，PVTT的存在是肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵性誘因。TACE已成為治療中晚期肝癌的首選方法，TACE治療期間促使腫瘤包膜形成，有效縮減放療范圍，有助于提高放療局部劑量及準(zhǔn)確消滅目標(biāo)[7]，保護(hù)周圍正常肝組織免受損傷，同時(shí)碘油栓塞滋養(yǎng)肝臟腫瘤的肝動(dòng)脈后阻斷供血，并將栓塞劑中化療藥滯留癌細(xì)胞內(nèi)，促使癌細(xì)胞缺血壞死，腫瘤病灶縮小，促進(jìn)腫瘤中心缺氧細(xì)胞的再氧合，延長藥物化療抗腫瘤時(shí)間，增加癌細(xì)胞對(duì)放療敏感性，提高放療療效，一定程度上誘發(fā)腫瘤及門靜脈癌栓雙重壞死，從而有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率。但由于肝臟腫瘤為雙重供血，TACE治療僅能阻斷 PVTT動(dòng)脈供血，無法完全清除癌栓內(nèi)的癌細(xì)胞，易出現(xiàn)病灶組織交界處殘留癌細(xì)胞栓塞不全、栓塞血管再通及側(cè)支建立等不良反應(yīng)，增加肝癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，限制了單純TACE治療的臨床療效。研究表明[8]，肝癌細(xì)胞的放射敏感性與低分化鱗癌相似，3DCRT已成為局部治療肝癌的有效方法，對(duì)肝癌合并PVTT的療效逐漸提高。3DCRT利用多個(gè)非共面照射野治療腫瘤，使放射高劑量區(qū)的空間分布與腫瘤性狀相一致，通過高劑量照射原發(fā)灶及癌栓引起肝小靜脈閉塞性損傷，阻斷門靜脈及其側(cè)支循環(huán)供血，顯著降低復(fù)發(fā)率。同時(shí)又最大限度地降低腫瘤周圍肝組織照射劑量[9]，減少放療對(duì)周圍正常肝組織損害，減輕體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，降低門靜脈壓力，促進(jìn)門靜脈血液循環(huán)恢復(fù)，改善正常肝組織血供，從而有效提高近期療效和生存率。

劉海濤等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)原發(fā)性肝癌合并PVTT給予TACE聯(lián)合3DCRT治療，腫瘤治療效果顯著，可明顯改善患者生存質(zhì)量。TACE與3DCRT聯(lián)合使用，可突破單純TACE治療后肝癌細(xì)胞不完全壞死的局限，TACE后碘油沉積利于勾勒腫瘤邊緣，顯示出大體腫瘤體積，確定放療靶區(qū)，利于制定腫瘤精確放療計(jì)劃。在TACE縮小計(jì)劃靶體積，刺激殘存G0期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，乏氧細(xì)胞再充氧，增進(jìn)腫瘤細(xì)胞放療敏感性的基礎(chǔ)上，給予3DCRT精準(zhǔn)定位及精確治療，可對(duì)瘤灶邊緣或栓塞結(jié)果欠佳的腫瘤細(xì)胞實(shí)施進(jìn)一步治療，實(shí)現(xiàn)放化療同步，從而更好地殺死殘余腫瘤細(xì)胞，取得更佳治療療效，延長生存期，具有較高的科學(xué)性[11]。早期PVTT主要為增生型，對(duì)放療敏感性更高，但單一3DCRT照射主瘤體和PVTT，易誘發(fā)放射性損傷。原發(fā)性肝癌病灶80%～90%血供為肝動(dòng)脈提供，TACE通過栓塞肝動(dòng)脈，可較好地控制原發(fā)病灶，且TACE對(duì)主瘤體的縮小效應(yīng)突出，優(yōu)于放射治療，先行TACE能同步化腫瘤的周期，有效避免PVTT進(jìn)一步惡化，減輕放療相關(guān)毒副反應(yīng)，近期療效顯著。TACE后聯(lián)合使用3DCRT，可誘發(fā)原發(fā)性肝癌病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞變性及血管阻塞，阻斷門靜脈及代償性供血，促進(jìn)PVTT動(dòng)靜脈瘺快速消失，有效增進(jìn)TACE對(duì)主瘤體的栓塞效果，同時(shí)更利于提高放療的臨床療效，顯著降低TACE術(shù)后的復(fù)發(fā)率。TACE治療后3～4周再實(shí)施3DCRT治療，也利于緩解患者身心疲勞，避免腫瘤生長或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，研究組治療近期客觀療效、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、1年生存率﹑2年生存率均明顯高于對(duì)照組，治療后KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示TACE聯(lián)合3DCRT治療對(duì)改善原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者臨床結(jié)局有重要意義，利于減少腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抗拒性，提高近期腫瘤控制率，延長生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量，并在一定程度上提高遠(yuǎn)期生存率。在毒副反應(yīng)方面，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，組間差異不明顯，研究組未出現(xiàn)放射性肝炎。因此，對(duì)于腫瘤體積較大者，建議放療開始前應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行預(yù)防性保肝治療，注意分割劑量<5Gy/次，可有效降低放射性肝炎發(fā)生率。

總之，TACE 聯(lián)合3DCRT治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓，治療安全性好，與單獨(dú)TACE比較，能增進(jìn)腫瘤病情的抑制療效，有效改善腫瘤的臨床癥狀，利于保護(hù)肝功能，毒副反應(yīng)輕，患者均可耐受，能進(jìn)一步提高近期腫瘤控制率[12]，延長生存期，改善患者生存質(zhì)量，顯著提升患者近遠(yuǎn)期生存率，可行性高，值得進(jìn)一步推廣。