胡國娣　　胡希文　　向梅　　王林利

[關(guān)鍵詞] 卒中后抑郁癥;認(rèn)知功能障礙;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;強化認(rèn)知鍛煉;下丘腦-垂體-腎上腺素軸

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）14-0099-04

Impacts of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with intensive cognitive exercise on HPA axis in patients with post-stroke depression and cognitive dysfunction

HU Guodi? ?HU Xiwen? ?XIANG Mei? ?WANG Linli

Department of Geriatrics， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Hangzhou? ?310013， China

[Abstract] Objective To investigate the impacts of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） combined with intensive cognitive exercise on hypothalamic-pituitary-adrenaline（HPA） axis in patients with post-stroke depression （PSD） and cognitive dysfunction. Methods A total of 84 PSD patients with cognitive dysfunction from January 2017 to September 2019 were selected and randomly divided into the combined groupand the control group， with 42 cases in each group. Both groups were given basic treatments such as controlling blood lipid， blood glucose and blood pressure，nourishing cerebral cells and improving cerebral microcirculation. On this basis，the control group was given intensive cognitive exercise，and the combined group was given rTMS treatment on the basis of the control group. Both groups were treated for 8 weeks. The changes of HPA axis function before and after treatment were observed， and the neurological， depressive symptoms and cognitive function were evaluated. Results After 8 weeks of treatment， serum CRH， ACTH and Co were significantly decreased in both groups （P<0.05 or P<0.01）， and the change was more obvious in the combined group（P<0.05）. At the same time， CSS scores and HAMD scores were significantly decreased， while MoCA score was significantly increased （P<0.05 or P<0.01）， and the change value of the combined group was more obvious （P<0.05）. Conclusion RTMS combined with intensive cognitive exercise can accelerate the recovery of neural function， relieve depression symptoms and improve cognitive function in PSD patients with cognitive dysfunction， and its mechanism is closely related to inhibiting CRH， ACTH and Cor secretion and correcting disordered HPA axis function.

[Key words] Poststroke depression; Cognitive dysfunction; Repetitive transcranial magnetic stimulation; Intensive cognitive exercise; Hypothalamic-pituitary-adrenaline axis

卒中后抑郁癥（Post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的多發(fā)的精神合并癥，約占卒中患者1/3，大部分患者伴隨著認(rèn)知及記憶能力下降[1]。有研究證實，PSD伴認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機制與下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸功能失調(diào)存在一定的關(guān)系[2]。強化認(rèn)知鍛煉是一種對獲得性腦損傷引起認(rèn)知障礙而采取的干預(yù)措施，近年來用于PSD伴認(rèn)知功能障礙具有一定的效果[3-4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非侵襲性的顱腦刺激技術(shù)，已有研究證實對因腦損傷而致認(rèn)知功能障礙有很好的效果，但其聯(lián)合強化認(rèn)知鍛煉對HPA軸功能及認(rèn)知功能的影響國內(nèi)報道較少[5-6]。本研究觀察rTMS聯(lián)合強化認(rèn)知鍛煉對PSD伴認(rèn)知功能障礙患者HPA軸的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年9月我院老年科就診治療的PSD伴認(rèn)知功能障礙患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合《全國第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會議》制定的腦卒中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]者;②符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁癥標(biāo)準(zhǔn)[9]，且漢密爾頓抑郁量表評分≥18分者;③蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MOCA）<22分者。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：①以往有神經(jīng)、精神及代謝性疾病史者;②其他原因引起認(rèn)知功能下降者。采用隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組各42例。兩組性別、年齡、病程及MOCA評分基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組均予控制血脂、血糖和血壓、營養(yǎng)腦細(xì)胞及改善腦部微循環(huán)等基礎(chǔ)治療。對照組在此基礎(chǔ)上予強化認(rèn)知鍛煉，具體方法如下：①注意力訓(xùn)練：采用猜測游戲、從電話本中找出號碼等方法進行注意力訓(xùn)練;②記憶訓(xùn)練：采用聯(lián)想法、編故事法、方位法、分段法等記憶技巧強化近期記憶訓(xùn)練;③計算能力訓(xùn)練：通過模擬商場買東西類似的加減運算訓(xùn)練計算能力;④視覺空間識別能力：通過反復(fù)辨別常見物品的形狀、顏色等訓(xùn)練空間識別能力。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上予rTMS治療，采用rTMS 儀器（英國Magstim公司，Magstim Rapid 2）治療，選用 10 Hz、90%運動閾值進行刺激，治療時將rTMS線圈中心置于左前額葉背外側(cè)并與頭皮相切，每天20個序列，刺激4 s/次，1次/d，5 d/周。兩組治療均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組治療前后HPA軸功能指標(biāo)的變化，并評估神經(jīng)、抑郁癥狀和認(rèn)知功能情況。

1.3.1 HPA軸功能指標(biāo)測量? 采用皮質(zhì)醇（Cortisol，Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenorticotrophin hormons，ACTH）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）這3個指標(biāo)判斷HPA軸功能。晨8：00抽取空腹靜脈血5～10 mL，低溫離心取血清，凍存于-70℃冰箱，使用深圳晶美生物公司的試劑盒，并采用放射免疫法測量。

1.3.2 神經(jīng)、抑郁癥狀及認(rèn)知功能評估? 分別采用神經(jīng)功能缺損程度（CSS）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和MOCA量表評估神經(jīng)、抑郁癥狀及認(rèn)知功能[11-12]。①CSS評分總分為45分，分?jǐn)?shù)越高表明神經(jīng)功能受損越重;②HAMD評分，正常：<8分，輕度：8～17分，中度：18～24分，重度：≥25分，分?jǐn)?shù)越高表明抑郁越重;③MOCA量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力8個維度，總分為30分，分?jǐn)?shù)越高表明認(rèn)知障礙越輕。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CRH、ACTH和Cor指標(biāo)比較

治療前兩組血清CRH、ACTH和Cor比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，兩組上述指標(biāo)較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組下降值較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組CSS、HAMD和MoCA評分比較

治療前兩組CSS、HAMD和MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，兩組CSS評分和HAMD評分較治療前顯著下降，MoCA評分較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組變化值較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

認(rèn)知功能障礙是PSD較常見的并發(fā)癥之一，其病因及發(fā)病機制目前尚未完全闡明，其中HPA軸功能異常在其發(fā)病中起著極其重要作用[13]。HPA軸中的下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的高級中樞，分泌的釋放因子或抑制因子作用于腺垂體，后者分泌的激素再作用于周圍靶器官，三者連成具有重要調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)內(nèi)分泌軸。HPA軸主要維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答。CRH是機體調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵因子，在應(yīng)激狀態(tài)下可激活HPA軸使其功能亢進釋放大量激素以適應(yīng)應(yīng)激狀況，減輕認(rèn)知功能區(qū)即海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)元的受損[14]。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性抑郁狀況時，HPA軸持續(xù)激活，Cor、ACTH和CRH大量分泌，抑制海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體形成負(fù)反饋作用，進一步激活HPA軸形成惡性循環(huán)[15]。因此，調(diào)節(jié)HPA軸功能異常是治療PSD伴認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵所在。

強化認(rèn)知鍛煉通過注意力、思維、視覺和記憶等多個方面對患者視覺、聽覺、觸覺等刺激，可誘發(fā)與運動、學(xué)習(xí)、記憶等相關(guān)功能區(qū)發(fā)生可塑性變化，使受損的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出軸突再生、樹突“發(fā)芽[16];還能刺激活化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進大腦皮質(zhì)功能的重組，加速大腦的側(cè)支循環(huán)建立，有利于病灶周圍腦組織功能代償，提高大腦神經(jīng)的可塑性;同時運動可增加大腦的血流量，啟用閑置神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或形成新的神經(jīng)通路，防止或延緩大腦組織的老化萎縮，減輕認(rèn)知功能受損[17]。rTMS是一種非侵入性的、新的電生理技術(shù)，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性及記憶和學(xué)習(xí)相關(guān)腦區(qū)功能，提高患者記憶[18-19];促進突觸調(diào)整和重塑，建立新的神經(jīng)末梢突觸，修復(fù)受損的神經(jīng)缺損，影響多種神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，重建大腦半球網(wǎng)絡(luò)平衡[20-22];還能改善腦組織局部血流，加快腦部微循環(huán)，改善中樞細(xì)胞的代謝過程[23-25]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組CRH、ACTH及Cor指標(biāo)較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組下降值較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示rTMS聯(lián)合強化認(rèn)知鍛煉用于PSD伴認(rèn)知功能障礙患者更能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，調(diào)節(jié)HPA軸功能紊亂。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組CSS評分和HAMD評分較治療前顯著下降，MoCA評分較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且聯(lián)合組變化值較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示rTMS聯(lián)合強化認(rèn)知鍛煉用于PSD伴認(rèn)知功能障礙患者能加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善抑郁癥狀和認(rèn)知功能。推測認(rèn)為rTMS聯(lián)合強化認(rèn)知鍛煉可能通過調(diào)節(jié)PSD伴認(rèn)知功能障礙患者HPA軸功能紊亂，使長期亢進HPA軸功能下調(diào)，減輕海馬功能區(qū)腦細(xì)胞受損，降低血清CRH、ACTH及Cor指標(biāo)，從而改善抑郁癥狀及認(rèn)知功能。

綜上所述，rTMS聯(lián)合強化認(rèn)知鍛煉用于PSD伴認(rèn)知功能障礙患者能加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕抑郁癥狀和提高認(rèn)知功能，其機制與抑制CRH、ACTH和Cor分泌，使紊亂HPA軸功能得到糾正密切相關(guān)。且rTMS和強化認(rèn)知鍛煉均操作簡單、安全，易于患者接受。

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（收稿日期：2020-04-13）