周 歡

(陜西省結(jié)核病防治院 陜西省第五人民醫(yī)院，陜西 西安 710100)

涂陰肺結(jié)核為活動性肺結(jié)核的主要類型，調(diào)查顯示，其占比可達85.6%，涂陰肺結(jié)核患者的臨床癥狀往往不典型，診斷較為困難，目前已經(jīng)成為我國肺結(jié)核發(fā)生率居高不下的重要因素[1]。涂陰培陽肺結(jié)核為對患者進行痰涂片檢查時，檢測結(jié)果為陰性，但是痰培養(yǎng)結(jié)果為陽性的肺結(jié)核，研究發(fā)現(xiàn)，在涂陰肺結(jié)核患者中，涂陰培陽率可至13.7%，不及時治療，部分患者可于1～5年內(nèi)發(fā)展為涂陽患者，使傳染性增強[2]。然而涂陰培陽肺結(jié)核的治療所需時間長，且部分患者表現(xiàn)為耐藥性，使治療難度進一步增加[3]。目前臨床中關(guān)于耐藥性的研究多針對涂陽肺結(jié)核患者，對涂陰培陽肺結(jié)核的研究較少。為了明確涂陰培陽肺結(jié)核患者的耐藥情況和相關(guān)因素，本院納入陜西省結(jié)核病防治院收治的涂陰培陽肺結(jié)核患者180例，對此進行了分析，以期為臨床中涂陰培陽肺結(jié)核的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2020年9月陜西省結(jié)核病防治院收治的涂陰培陽肺結(jié)核患者180例，其痰涂片檢查為陰性，痰標本均經(jīng)分離培養(yǎng)，確認為結(jié)核分枝桿菌陽性。其中男103例，女77例，年齡24～76歲，平均(48.53±15.56)歲，初治126例，復治54例。初治為患者未有結(jié)核治療史，或抗結(jié)核治療時間<1個月，復治為初治無效、治療后復發(fā)或抗結(jié)核治療時間≥1個月[4]。所有患者臨床資料和藥敏結(jié)果完整，并知情同意本研究，本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核后進行。

1.2 研究方法

1.2.1 耐藥情況分析：嚴格按照結(jié)核病檢驗流程，使培訓合格的檢驗人員對分離培養(yǎng)出的結(jié)核分枝桿菌進行藥敏試驗，根據(jù)比例法進行，藥物選擇為利福平(RFP)，阿米卡星(AK)，卷曲霉素(CPM)，鏈霉素(SM)，莫西沙星(MFX)，左氧氟沙星(LFX)，乙胺丁醇(EMB)，丙硫異煙胺(PTO)，對氨基水楊酸鈉(PAS)，異煙肼(INH)，其中設(shè)置藥物濃度分別為RFP 40.0 μg/ml， AK 30.0 μg/ml，CPM 40.0 μg/ml，SM 4.0 μg/ml，MFX 2.0 μg/ml，LFX 3.0 μg/ml，EMB 2.0 μg/ml，PTO 40.0 μg/ml，PAS 1.0 μg/ml，INH 0.2 μg/ml。耐藥百分比超過1%，則定義為耐藥，反之為敏感。記錄所有患者的耐藥率，多耐藥(PDR)率，耐多藥(MDR)和單耐藥(MR)率。其中MR為對INH、RFP、SM和EMB其中之一耐藥。PDR為對INH、RFP、SM和EMB中至少1種藥物耐藥，但不包括同時對INH和RFP耐藥。MDR為至少對INH和RFP均表現(xiàn)為耐藥。廣泛耐藥(XDR)為患者在對INH、RFP和喹諾酮類同時耐藥外，還對≥1種的CPM等注射用抗結(jié)核藥物表現(xiàn)為耐藥。

1.2.2 影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的單因素分析：根據(jù)患者是否發(fā)生耐藥，分為耐藥組和對照組。比較兩組的臨床資料，包括性別、職業(yè)、流動人口、空洞、復治、年齡、醫(yī)保、吸煙史、高血壓、糖尿病、婚姻情況。其中職業(yè)分為體力工作者和非體力工作者，吸煙史為吸煙≥10支/d，并至少持續(xù)1年[5]?；橐銮闆r包括有配偶和無配偶。

1.2.3 影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的危險因素分析：將1.2.2中比較后有統(tǒng)計學意義的因素納入二元Logistic回歸分析中，分析影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的危險因素。

2 結(jié) 果

2.1 涂陰培陽肺結(jié)核患者的耐藥性分析 180例涂陰培陽肺結(jié)核患者中，共分離出結(jié)核分枝桿菌菌株180株，其中139例患者對治療藥物敏感，41例患者表現(xiàn)為耐藥，耐藥率22.78%(41/180)。其中，MR 8例(4.44%)，PDR11例(6.11%)，MDR20例(11.11%)，XDR2例(1.11%)。所有抗結(jié)核藥物中，耐藥率以INH(17.22%)、RFP(13.89%)、SM(11.67%)、LFX(8.89%)和EMB(6.11%)較高，PTO的耐藥率(0.56%)最低。其中一線抗結(jié)核藥物中，以INH和RFP的耐藥率最高，二線抗結(jié)核藥物中，以LFX和MFX的耐藥率最高。

126例初治患者中，13例耐藥，耐藥率10.32%(13/126)，以INH(9.52%)、RFP(6.35%)和SM(3.97%)的耐藥率最高。54例復治患者中，28例耐藥，耐藥率51.85%(28/54)，以INH(35.19%)、RFP(31.48%)和SM(29.63%)的耐藥率最高。初治患者的耐藥率明顯低于復治患者，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 涂陰培陽肺結(jié)核患者的耐藥性分析[例(%)]

2.2 影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的單因素分析 耐藥組和對照組在性別、職業(yè)、年齡、醫(yī)保、高血壓、糖尿病、婚姻情況方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。耐藥組流動人口、空洞、復治、吸煙史的發(fā)生率明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的單因素分析

2.3 影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的危險因素分析 將流動人口、空洞、復治、吸煙史納入影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的二元Logistic回歸分析中，賦值方法如下：流動人口(是=1，否=0)，空洞(是=1，否=0)，復治(是=1，否=0)，吸煙史(是=1，否=0)。流動人口、空洞、復治、吸煙史均為涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性發(fā)生的危險因素分析

3 討 論

涂陰培陽肺結(jié)核多發(fā)生于青壯年，患者常以咳嗽、低熱、胸痛、消瘦等癥狀前來就診，但是由于目前尚缺少診斷該類肺結(jié)核的金標準，使漏誤診率較高[6]。臨床中一般采用2HRZE/4HR(E)等方案對涂陰培陽肺結(jié)核患者進行治療，但是部分患者可由于耐藥的發(fā)生，導致治療困難，進而明顯提高了臨床中該類疾病的防治難度[7]。有研究對肺結(jié)核患者的耐藥情況進行了分析，結(jié)果表明患者主要對異煙肼和鏈霉素表現(xiàn)為耐藥，且以MR和MDR為主[8]。但是目前關(guān)于涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥情況的研究較少，通過明確涂陰培陽肺結(jié)核患者的耐藥情況及相關(guān)因素，可為臨床中涂陰培陽肺結(jié)核的防治提供相關(guān)資料。

本研究發(fā)現(xiàn)，180例涂陰培陽肺結(jié)核患者中，耐藥率22.78%，低于報道中西安市結(jié)核病患者的耐藥率31.9%，江蘇省32.2%以及全國37.8%[9-11]。但是涂陰培陽肺結(jié)核的防治工作仍然是臨床中結(jié)核病治療的重點，不可忽視，臨床中應(yīng)加強對涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥性的監(jiān)測，以減少耐藥菌株的傳播，提升治療效果[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，涂陰培陽肺結(jié)核患者主要對INH、RFP、SM等一線抗結(jié)核藥物表現(xiàn)為耐藥，提示在對涂陰培陽肺結(jié)核患者進行治療中，應(yīng)注意一線藥物的使用，必要時可通過藥敏實驗明確耐藥種類，盡量減少使用INH等耐藥率較高的藥物，以免貽誤病情[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，二線藥物中，LFX的耐藥率較高，這可能與臨床中抗生素的過度使用相關(guān)，該藥物為臨床中使用頻率較多的抗菌藥物[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，復治、流動人口、吸煙、空洞均為涂陰培陽肺結(jié)核患者耐藥的危險因素。其中復治患者往往存在用藥不規(guī)范，病情加重才來院就醫(yī)，導致用藥療程延長，并需反復用藥，進而增加了耐藥發(fā)生的風險[15]。流動人口往往由于流動性較大，接觸耐藥菌株的風險高，且極易發(fā)生治療中斷或不規(guī)則治療，增加了結(jié)核分枝桿菌基因型變化的風險，進而提高了耐藥菌株感染的發(fā)生率[16]。吸煙人群由于更易接觸不良社會行為，且健康意識往往不足，使治療依從性下降，更易發(fā)生耐藥。此外，吸煙還可通過對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生損害，降低機體免疫力，使抗結(jié)核藥物的療效減低，引起病程延長，進而增加了耐藥的風險[17-18]。合并空洞的涂陰培陽肺結(jié)核患者，其肺部病變往往較為明顯，機體免疫力弱，增加了感染耐藥菌株的風險。同時空洞中常合并有較多結(jié)核分枝桿菌，極易進行不斷的增殖和擴散，增加了基因型變異的發(fā)生率，進而導致耐藥風險增加[19]。因此，臨床中應(yīng)建立健全涂陰培陽肺結(jié)核的管理和服務(wù)體系，縮短診斷所需時間，簡化診療過程，提高診斷準確率。同時還應(yīng)積極加強對涂陰培陽肺結(jié)核患者，尤其是流動人口、吸煙、復治和空洞患者的管理，通過健康教育、回訪等方式加強患者對治療的依從性，并做好耐藥檢測，以提高診療效果，減少耐藥肺結(jié)核菌株的傳播和擴散[20]。

綜上所述，涂陰培陽肺結(jié)核患者的耐藥率為22.78%，臨床中應(yīng)加強對涂陰培陽肺結(jié)核患者的耐藥監(jiān)測，尤其是對于流動人口、復治、吸煙和空洞等高危群體，以提高對涂陰培陽肺結(jié)核患者的治療有效率。