崔美玉，李 飛

（遼寧石油化工大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧 撫順113001）

一直以來(lái)，CˉN鍵的構(gòu)建是現(xiàn)代有機(jī)合成中的重要領(lǐng)域。過(guò)去數(shù)十年，合成胺類化合物及其衍生物、含氮雜環(huán)等化合物，在能源、材料、醫(yī)藥、環(huán)境以及日用化工等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用[1-3]。合成胺的方法主要有腈的催化加氫合成胺、Hofmann酰胺降解合成胺、醛酮還原胺化和Buchward-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)等。這些合成方法中有的操作繁雜，并且底物需要經(jīng)過(guò)多步驟反應(yīng)得到胺類化合物。因此，以廉價(jià)易得的烯烴作為原料一步合成胺類化合物，在有機(jī)合成和工業(yè)上都具有十分重要的意義。

烯烴的胺化反應(yīng)最早可以追溯到1948年，由W.Reppe等[4]發(fā)展并進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。經(jīng)典的Reppe反應(yīng)，以烯烴為起始原料，與一氧化碳、胺等在Ni(CO)4均相催化劑的催化下生成酰胺，再經(jīng)過(guò)水解得到胺類化合物[5]。通過(guò)活化烯烴的碳碳雙鍵直接與氨（胺）進(jìn)行親電加成得到以馬氏區(qū)域選擇性為主的胺類化合物。在20世紀(jì)末，自由基化學(xué)的深入研究促進(jìn)了烯烴的胺化反應(yīng)的發(fā)展[6-9]。J.F.Hartwig等[10]成功開發(fā)出多種金屬催化的烯烴的反馬氏氫化胺化反應(yīng)。這些方法在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)催化反應(yīng)的底物局限性，不需要加入金屬試劑，并且反應(yīng)具有反馬氏區(qū)域選擇性。

近年來(lái)，隨著光催化氧化還原反應(yīng)的快速發(fā)展，烯烴的胺化反應(yīng)被廣泛報(bào)道。在可見光催化下，烯烴的胺化反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和，避免使用氧化劑，并且利用可見光作為能量來(lái)源，較傳統(tǒng)催化烯烴的胺化反應(yīng)，在可見光催化的過(guò)程中，反應(yīng)底物官能團(tuán)的兼容性得到大幅提高。本文將重點(diǎn)按照烯烴的胺化反應(yīng)的類型進(jìn)行分類介紹。

1 烯烴的酰胺化氫化反應(yīng)

烯烴的酰胺化氫化是構(gòu)建CˉN鍵的一種有效方法[11-15]。M.Newcomb等課題組[16-18]的研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)引發(fā)酰胺基自由基與烯烴加成構(gòu)建CˉN鍵。這類反應(yīng)具有反馬氏區(qū)域選擇性和較低的動(dòng)力學(xué)障礙，這使該類反應(yīng)有廣泛的應(yīng)用。然而這些方法通常需要將酰胺預(yù)官能團(tuán)化或使用氧化劑來(lái)促進(jìn)酰胺自由基的高效生成。將自然界存在的酰胺化合物作為底物，在中性氧化還原條件下進(jìn)行的自由基酰胺化氫化催化反應(yīng)可以提高反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性，有利于該類反應(yīng)在藥物合成領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用。

2015年，Knowles課題組報(bào)道了可見光催化含N-芳基酰胺基的未活化烯烴分子內(nèi)酰胺化氫化反應(yīng)[19](見式（1），式中百分?jǐn)?shù)為摩爾分?jǐn)?shù)，全文同)。研究認(rèn)為，反應(yīng)是通過(guò)激發(fā)態(tài)的銥復(fù)合物Ir(d F(CF3)ppy)2(bpy)PF6和弱磷酸鹽在質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移過(guò)程(Proton-Coupled Electron Transfer PCET)下，將酰胺活化成酰胺基自由基。酰胺基自由基與非活化烯烴進(jìn)行分子內(nèi)加成反應(yīng)生成熱力學(xué)穩(wěn)定的碳自由基。硫酚作為氫轉(zhuǎn)移催化劑，進(jìn)行一系列的氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)、電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)和質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，并且完成了光催化劑和堿的再生。

2019年，該課題組發(fā)展了可見光催化非活化烯烴的酰胺化氫化的催化方案[20]（見式（2））。該方案進(jìn)一步擴(kuò)展了底物范圍，有較高的官能團(tuán)耐受性，并且適用于多不飽和酰胺的多環(huán)化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2018年，R.R.Knowles課題組[21]報(bào)道了可見光催化下使用伯磺酰胺和仲磺酰胺與未活化的烯烴反應(yīng)實(shí)現(xiàn)分子間反馬氏胺化氫化轉(zhuǎn)化（見式（3））。該反應(yīng)在室溫可見光的照射下，三價(jià)銥復(fù)合物[Ir(dF(CF3)ppy)2(5,5’-d CF3bpy)]PF6作為光催化劑，在二烷基磷酸鹽和作為氫轉(zhuǎn)移催化劑的硫醇共同作用完成了光催化循環(huán)。作者認(rèn)為，反應(yīng)過(guò)程中以N為中心的磺酰胺基自由基中間體是通過(guò)激發(fā)態(tài)的銥復(fù)合物和磷酸鹽經(jīng)過(guò)PCET作用將磺酰胺中Nˉ H鍵活化產(chǎn)生的，該過(guò)程是高度反馬氏區(qū)域選擇性胺化氫化的基礎(chǔ)。該方法是對(duì)現(xiàn)有硫砜基化反應(yīng)的良好補(bǔ)充，為有機(jī)硫化合物的合成提供了簡(jiǎn)單、高效的方法。

2020年，Knowles課題組發(fā)展了用磺酰胺對(duì)烯烴進(jìn)行分子內(nèi)不對(duì)稱胺化氫化反應(yīng)[22]（見式（4）。

作者認(rèn)為，該反應(yīng)是通過(guò)PCET將磺酰胺中的NˉH鍵活化，生成N中心自由基。在CˉN鍵構(gòu)建的步驟中，通過(guò)磺酰胺基自由基與手性磷酸之間相互作用產(chǎn)生不對(duì)稱誘導(dǎo)，可實(shí)現(xiàn)高達(dá)98∶2的非對(duì)映選擇性。該方法進(jìn)一步發(fā)展了對(duì)映體的吡咯烷化合物的合成方法。

質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)可以在存在較弱的Cˉ H鍵的情況下，將較難發(fā)生均裂的NˉH鍵實(shí)現(xiàn)選擇性的均裂，產(chǎn)生酰胺自由基，完成烯烴的反馬氏的加氫酰胺化反應(yīng)[22]。

2 烯烴的胺化氫化反應(yīng)

胺類化合物中，烷基胺結(jié)構(gòu)片段廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子以及小分子探針等活性分子中。因此，發(fā)展構(gòu)建復(fù)雜烷基胺結(jié)構(gòu)的方法就顯得至關(guān)重要。而胺對(duì)烯烴的加成則是一類非常有效的構(gòu)建C(sp3)ˉN鍵的方法，該類反應(yīng)可以把兩種來(lái)源豐富、結(jié)構(gòu)多樣的原料結(jié)合起來(lái)，原子經(jīng)濟(jì)性好，無(wú)需附加氧化還原劑。近年來(lái)化學(xué)家對(duì)富電子氮自由基的高效生成進(jìn)行了大量研究，促進(jìn)了烯烴的胺化氫化合成方法的發(fā)展。

2014年，Knowles課題組報(bào)道了可見光催化下，實(shí)現(xiàn)二級(jí)芳胺化合物進(jìn)行分子內(nèi)胺化氫化反應(yīng)[23]（見式（5））。該反應(yīng)中，光催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6在光照下被激發(fā)，生成激發(fā)態(tài)的三價(jià)銥復(fù)合物，并與底物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，其本身被還原成二價(jià)銥復(fù)合物，同時(shí)得到銨自由基陽(yáng)離子。銨自由基陽(yáng)離子再與分子內(nèi)碳碳雙鍵進(jìn)行加成，構(gòu)建CˉN鍵生成碳自由基。碳自由基與二價(jià)銥復(fù)合物進(jìn)行單電子還原，生成碳負(fù)離子中間體和三價(jià)銥復(fù)合物。最后通過(guò)質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到了叔胺產(chǎn)品1-苯基吡咯烷類化合物。該反應(yīng)條件溫和，不需要加入氧化劑，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的理念。

2017年，該課題組發(fā)展了以銥復(fù)合物Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)PF6為光催化劑，高效地實(shí)現(xiàn)了仲胺與各種烷基烯烴進(jìn)行分子間反馬氏胺化氫化反應(yīng)[24]（見式（6））。反應(yīng)在室溫可見光照射下，在激發(fā)態(tài)的銥催化劑與胺類底物之間通過(guò)電子轉(zhuǎn)移生成關(guān)鍵的銨自由基陽(yáng)離子，進(jìn)而形成新的CˉN鍵。在底物的擴(kuò)展中，反應(yīng)以哌啶為二級(jí)胺模板底物，并對(duì)一系列烯烴進(jìn)行考察。研究發(fā)現(xiàn)，端烯、內(nèi)烯、鏈狀烯烴、環(huán)狀烯烴等都能夠以良好的產(chǎn)率得到反馬氏的氫胺化產(chǎn)物，不同取代基的烯烴從單取代至多取代均展示了反應(yīng)的良好兼容性。當(dāng)固定烯烴考察不同種類的二級(jí)胺時(shí)，反應(yīng)同樣可以取得良好的收率。該反應(yīng)遵循反馬氏規(guī)則，具有良好的區(qū)域選擇性，且該反應(yīng)可用于常規(guī)途徑難以合成的三級(jí)胺的構(gòu)建，為有機(jī)和藥物化學(xué)中烷基胺的構(gòu)建提供了新的方法。

近年，雖然研究者對(duì)可見光催化烯烴的氫化胺化反應(yīng)開展大量研究[25-28]，但是利用伯胺對(duì)未活化烯烴進(jìn)行分子間加氫胺化反應(yīng)沒(méi)有得到發(fā)展。直到2019年，Knowles課題組首次報(bào)道了用伯胺對(duì)未活化烯烴進(jìn)行分子間反馬氏氫化胺化合成仲胺[29]（見式（7））。該方法適用于不同的1,1-二取代烯烴及三取代烯烴。在一定化學(xué)計(jì)量的LiOH存在情況下，一系列一級(jí)烷基胺的鹽酸鹽也可作為底物順利參與該反應(yīng)。盡管體系中存在過(guò)量的烯烴，但并未觀察到明顯的過(guò)度氫胺化產(chǎn)物。

此前，非活化烯烴的分子間胺化氫化反應(yīng)一直是合成胺研究領(lǐng)域的難點(diǎn)之一。通過(guò)質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，不僅可以用于三級(jí)胺的構(gòu)建，還可以合成常規(guī)途徑很難合成的仲胺。這種方法為有機(jī)合成和藥物合成中構(gòu)建CˉN鍵提供了新的途徑。

3 烯烴的胺化鹵化反應(yīng)

鄰鹵代胺衍生物是通用的合成中間體，可通過(guò)多種親核試劑取代鹵原子合成功能材料和具有生物活性的化合物。在鄰鹵代胺衍生物的合成方法中，烯烴的直接1,2-官能化是一種高度原子經(jīng)濟(jì)性的方法[30-31]。其中，烯烴的高度區(qū)域選擇性和立體選擇性胺化鹵化是非常具有挑戰(zhàn)的研究方向[32-33]。

經(jīng)典的鄰位鹵代胺化反應(yīng)主要是通過(guò)與氨基親核試劑的鹵代中間體發(fā)生親核進(jìn)攻而實(shí)現(xiàn)的。在此步驟中，親核試劑通常是需要額外加入胺類試劑。隨后，研究者對(duì)此類反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)，由N-鹵代試劑原位生成的氨基陰離子參與親核加成，將鹵素和氨基保留在產(chǎn)品中，該方法具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，然而這些方法產(chǎn)率低、區(qū)域選擇性差[34-37]。近年來(lái)，可見光催化氧化還原領(lǐng)域的快速發(fā)展促進(jìn)了烯烴的鹵代胺化反應(yīng)的研究[38-40]。

2015年，S.Y.Yu課題組[41]報(bào)道了可見光下，以N-氯代磺酰胺作為氮源和鹵源，實(shí)現(xiàn)烯烴的鄰位鹵代胺化（見式（8））。在反應(yīng)機(jī)理方面，作者認(rèn)為，光催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6光照激發(fā)后生成激發(fā)態(tài)三價(jià)的銥配合物。激發(fā)態(tài)的三價(jià)銥配合物被N-氯磺酰胺氧化淬滅，分別生成四價(jià)銥配合物和以氮為中心的自由基。氮中心自由基與烯烴加成，生成熱力學(xué)穩(wěn)定的烷基自由基中間體。烷基自由基通過(guò)四價(jià)銥復(fù)合物被氧化成碳正離子，同時(shí)再生三價(jià)銥復(fù)合物。最后，碳正離子被氯離子捕獲，得到氯代胺化產(chǎn)物。

2018年，E.Magnier課題組報(bào)道了可見光催化烯烴和N-氯代S-氟代烷基亞砜亞胺的衍生物構(gòu)建氟烷基亞砜亞胺片段[42]（見式（9））。對(duì)烯烴的考察發(fā)現(xiàn)，芳香族烯烴、脂肪族烯烴和帶有烷基氟的烯烴都可以以較高的產(chǎn)率得到產(chǎn)品。產(chǎn)品可以經(jīng)過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化合成2-疊氮亞砜胺和N-烯基亞砜胺。

同年，A.Studer課題組[43]提出了在無(wú)過(guò)渡金屬參與下，α-酰胺基-氧酸與未活化烯烴實(shí)現(xiàn)胺化氟化反應(yīng)（見式（10））。在反應(yīng)機(jī)理方面，作者提出在可見光照射下，將有機(jī)光催化劑由基態(tài)激發(fā)成激發(fā)態(tài)。激發(fā)態(tài)的有機(jī)光催化劑和α-酰胺基-氧酸進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移生成羧基自由基中間體。羧基自由基中間體經(jīng)過(guò)脫CO2和醛/酮裂解生成氮自由基，氮自由基再和烯烴經(jīng)過(guò)加成生成熱力學(xué)穩(wěn)定的碳自由基中間體。氟原子捕獲碳自由基中間體得到酰胺氟化產(chǎn)物，同時(shí)形成銨自由基陽(yáng)離子。銨自由基陽(yáng)離子和激發(fā)態(tài)的有機(jī)光催化劑通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移，生成基態(tài)的有機(jī)光催化劑，完成光催化循環(huán)。該反應(yīng)具有較高的官能團(tuán)耐受性，適用于廣泛的烯烴底物，可以將產(chǎn)物中的Troc-基團(tuán)脫去轉(zhuǎn)化成胺化氟化產(chǎn)物，這一轉(zhuǎn)化方法具有較高的應(yīng)用潛力。

通過(guò)光引發(fā)的電荷轉(zhuǎn)移策略，能夠綠色、高效、條件溫和的實(shí)現(xiàn)烯烴1,2-鹵代胺化反應(yīng)。該類反應(yīng)都有單一的區(qū)域選擇性和極高的原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì)，這為工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用提供了新思路。

4 烯烴的胺化烷氧基化反應(yīng)

β-氨基醇及其衍生物具有很高的合成價(jià)值，常見于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)用化學(xué)品中[44-46]。這些化合物也是化學(xué)合成中非常有用的有機(jī)中間體。

2018年，Yoon課題組報(bào)道了可見光催化烯烴酰胺化烷氧基化反應(yīng)[47]（見式（11））。該方法用親核氮原子源代替了需要預(yù)官能化的親電性氮原子供體。與傳統(tǒng)反應(yīng)中使用的氧氣、過(guò)氧化物和類似氧化劑相比，在光氧化還原反應(yīng)中使用的廉價(jià)易得的二價(jià)銅化合物作為氧化劑，可以避免生成可能與富電子官能團(tuán)不兼容的具有反應(yīng)性的雜原子中心自由基中間體。在類似的反應(yīng)條件下也可以實(shí)現(xiàn)鄰二酰胺化合物和鄰二氧化合物的合成。

2019年，該課題組改進(jìn)了之前報(bào)道的可見光催化烯烴酰胺化烷氧基化反應(yīng)[48]（見式（12））。反應(yīng)中只需要少量的氧化劑Cu(TFA)2，就可以以較高的產(chǎn)率得到惡唑烷酮。該反應(yīng)避免了使用大量的金屬催化劑，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的理念。

5 烯烴的胺化烷基化反應(yīng)

烯烴與氮中心自由基正離子的反應(yīng)是構(gòu)建Cˉ N鍵的經(jīng)典方法，而使用二級(jí)胺化合物作為反應(yīng)前體的烯烴的胺化烷基化反應(yīng)并未受到廣泛關(guān)注。

2015年，R.R.Knowles課題組[49]報(bào)道了可見光催化的烯烴的胺化烷基化反應(yīng)（見式（13））。研究開發(fā)了一種基于PCET催化模式的烯烴胺化烷基化反應(yīng)。在光催化劑和呈弱堿性的磷酸鹽共同作用下，催化帶有烯烴的胺類化合物發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，成功構(gòu)建了CˉN鍵。

同年，T.F.Jamison課題組[50]報(bào)道了可見光催化下，碘代乙酰苯胺與烯烴反應(yīng)得到吲哚啉類化合物的反應(yīng)（見式（14））。反應(yīng)中，使用了鎳和釕雙金屬催化劑。其中釕配合物作為光催化劑，使不同的脂肪族烯烴和芳香族烯烴能夠以高收率得到3-取代吲哚類化合物，并且反應(yīng)具有高度的反馬氏區(qū)域選擇性。機(jī)理研究表明，在鎳催化的還原消除步驟中，光催化劑的存在使金屬鎳在零價(jià)和三價(jià)之間不斷循環(huán)，保證了反應(yīng)的順利進(jìn)行。

不同于吲哚環(huán)的合成，一步反應(yīng)生成帶有取代基的吲哚啉的反應(yīng)非常罕見，而且底物的范圍十分有限。該方法將鎳催化的交叉偶聯(lián)與Heck偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合，極大地?cái)U(kuò)大了底物的適用范圍,為合成吲哚啉提供了新方法。

6 結(jié)論與展望

在有機(jī)合成中，胺對(duì)烯烴的加成反應(yīng)是一類非常有效的構(gòu)建CˉN鍵的方法。通過(guò)烯烴的胺化反應(yīng)，可以一步合成含有潛在生物活性或藥物活性的中間體產(chǎn)物。近5年來(lái)，隨著可見光氧化還原反應(yīng)研究的進(jìn)展[51]，發(fā)展出了一系列由廉價(jià)易得的烯烴類化合物為原料，一步反應(yīng)高效得到具有生物活性的胺類化合物。

隨著研究的深入，烯烴的胺化反應(yīng)仍面臨著很多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。由廉價(jià)溫和的自由基引發(fā)，直接利用單電子氧化氨，實(shí)現(xiàn)烯烴高度區(qū)域選擇性的反馬氏伯胺化反應(yīng)是現(xiàn)階段具有創(chuàng)新性的挑戰(zhàn)。發(fā)展新型光催化氧化還原反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱烯烴胺化反應(yīng)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)?？梢姽獯呋南N的胺化反應(yīng)具有極高的原子經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的理念，隨著人們對(duì)綠色化學(xué)越來(lái)越多的關(guān)注，相信在不久的將來(lái)該類反應(yīng)可以取代那些低原子經(jīng)濟(jì)性、操作繁雜的合成反應(yīng)。因此，可見光催化烯烴的胺化反應(yīng)將會(huì)吸引越來(lái)越多的化學(xué)家的目光，該類型的反應(yīng)將得到更進(jìn)一步的研究和發(fā)展，而它在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域也將會(huì)有更重要和廣泛的應(yīng)用。