陳月華 程利 張祥斌

福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 353000

COPD 與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS）都是臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病,前者是以不完全可逆的氣流受限為特征,主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰與呼吸困難；后者則以睡眠期間反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停為特征,導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,可伴有低氧血癥或高碳酸血癥。Flenlay于20 世紀(jì)80年代首次提出COPD-OSAHS重疊綜合征的概念。指COPD 與OSAHS 同時(shí)存在的病征[1]。兩者分別引起上、下呼吸道的阻塞,合并時(shí)危害性更大,可因嚴(yán)重缺血、缺氧導(dǎo)致重要臟器功能的損害,增加了心腦血管意外、肺動(dòng)脈高壓、高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),甚至可引起猝死,故COPD-OSAHS重疊綜合征的診斷治療一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[2-5]。呼吸功能鍛煉是慢性呼吸系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)治療方法,其旨在通過(guò)調(diào)節(jié)和訓(xùn)練呼吸運(yùn)動(dòng)來(lái)改善肺功能,緩解呼吸不暢狀況。異丙托溴銨是一種非選擇性的M 受體拮抗劑,也是臨床上常用的抗膽堿能藥物,具有起效快、效果強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn),在1 h左右即能迅速松弛支氣管平滑肌,起到快速擴(kuò)張支氣管的作用,同時(shí)能促進(jìn)支氣管黏膜的纖毛運(yùn)動(dòng),利于痰液排出,是COPD 患者的常用治療藥物,但在OSAHS方面的研究較少。對(duì)此,本研究前瞻性選取66例COPD-OSAHS重疊綜合征患者作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為2組,旨在探討呼吸功能鍛煉聯(lián)合異丙托溴銨對(duì)患者的療效與安全性,為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性研究。選取2017年6月至2019年3月期間福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院收治的COPD-OSAHS重疊綜合征患者66例,男45例,女21 例,年齡 （67.62±7.03）歲,年齡范圍為46～79歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 《慢性阻塞性肺疾病2017 指南更新要點(diǎn)解讀》[6]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),且處于穩(wěn)定期；（2）符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 （2012年修訂版）》[7]中OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）未采用機(jī)械通氣治療； （4）既往3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)糖皮質(zhì)激素；（5）神志清晰,能配合完成治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并哮喘、肺結(jié)核、重度肺炎、肺癌等其他呼吸系統(tǒng)疾病；（2）合并肝、心、腎等臟器的嚴(yán)重疾病或功能不全； （3）孕婦或哺乳期婦女；（4）對(duì)異丙托溴銨過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者。全部患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表被分為觀察組和對(duì)照組,每組33例。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程等基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均＞0.05）,具有可比性,見(jiàn)表1。本研究全部患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

表1 2組患者術(shù)前基線資料比較

1.2 治療方法 全部患者入院后均給予常規(guī)治療,包括戒煙、戒酒、低流量吸氧、飲食控制、減肥、抗炎等治療,必要時(shí)吸入糖皮質(zhì)激素,避免使用祛痰、鎮(zhèn)咳及免疫調(diào)節(jié)藥,對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予異丙托溴銨氣霧劑 （國(guó)藥準(zhǔn)字H11022421,北京海德潤(rùn)醫(yī)藥集團(tuán)有限公司）,2 噴/次 （共40μg）,3次/d,共持續(xù)12 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)之上定期進(jìn)行呼吸功能鍛煉,包括：（1）腹式呼吸：全身放松后將雙手分別放在前胸部與上腹部,鼻吸氣時(shí)緩慢隆起腹部,讓膈肌下降,呼氣時(shí)使腹部徐徐下沉,盡量保持胸部靜止,每次腹式呼吸練習(xí)持續(xù)15 min左右,2次/d。 （2）縮唇呼吸：全身放松進(jìn)行緩慢呼吸,鼻吸氣時(shí)緊閉雙唇,吸氣停止2 s后再徐徐通過(guò)嘴呼出氣體,注意將嘴唇縮成口哨狀或魚(yú)嘴狀,同時(shí)收縮腹部。吸呼比為1∶2或1∶3,每次持續(xù)15 min左右,3次/d。 （3）全身性呼吸操：首先進(jìn)行平靜呼吸,立位吸氣、前傾呼氣→單舉上臂進(jìn)行吸氣、雙手壓腹進(jìn)行呼氣→平舉上肢進(jìn)行吸氣、雙臂下垂進(jìn)行呼氣→平伸上肢吸氣、雙手壓腹進(jìn)行呼氣→抱頭進(jìn)行吸氣、轉(zhuǎn)體進(jìn)行呼氣→立位上舉上肢進(jìn)行吸氣、蹲位進(jìn)行呼氣,最后進(jìn)行平靜呼吸,上述步驟反復(fù)進(jìn)行訓(xùn)練,每次持續(xù)10 min左右,2次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀體征 在干預(yù)前、干預(yù)后12周參考COPD 臨床癥狀體征評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部患者的臨床癥狀體征評(píng)分測(cè)試,包括咳嗽咳痰、喘息、晨起頭痛、哮鳴音、鼾聲、夜間憋醒等6個(gè)項(xiàng)目,每個(gè)項(xiàng)目采用0～3 分的4 級(jí)評(píng)分法,0 分代表“無(wú)”,1分代表 “輕度”,2分代表 “中度”,3 分代表“重度”,總分范圍為0～18分,總分越高提示臨床癥狀體征越嚴(yán)重。

1.3.2 呼吸功能 在干預(yù)前、干預(yù)后12周來(lái)我院呼吸科采用同一臺(tái)肺功能測(cè)試儀（購(gòu)自德國(guó)格萊特肺功能有限公司,型號(hào)：250623-01241）進(jìn)行肺功能檢查,記錄第1 秒用力呼氣容積 （forced expiratory volume in the first second,FEV1）、FEV1/FVC,并采血進(jìn)行血?dú)夥治?記錄其PaO2與PaCO2,以此綜合評(píng)價(jià)患者的呼吸功能狀況。

1.3.3 病情控制狀況 在干預(yù)前、干預(yù)后12周采用COPD 評(píng)估測(cè)試 （COPD assessment test,CAT）問(wèn)卷來(lái)評(píng)估COPD 的病情控制情況,該問(wèn)卷包括6項(xiàng)主觀指標(biāo)與2項(xiàng)耐受力指標(biāo),共8個(gè)指標(biāo),每項(xiàng)評(píng)分為0～5 分,總分范圍為0～40 分,總分越高表示病情控制情況越差[8]。并采用Epworth 嗜睡量表 （Epworth Sleeping Scale,ESS）來(lái)評(píng)估白天瞌睡狀況,該量表是讓患者評(píng)估自己白天在8個(gè)場(chǎng)景下打瞌睡的狀況,每個(gè)場(chǎng)景評(píng)分為0～3分,0分代表 “從不打瞌睡”,1分代表“輕度可能打瞌睡”,2分代表 “中度可能打瞌睡”,3分代表“很可能打瞌睡”,總分范圍為0～24分,總分越高表示OSAHS的病情控制情況越差[9]。

1.3.4 安全性 記錄全部患者治療期間的不良反應(yīng),包括有無(wú)頭痛、口干、排尿困難、心悸、肝腎功能損傷等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有資料均采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以±s表示,2組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示,2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床癥狀體征評(píng)分比較 2組患者干預(yù)前的臨床癥狀體征評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）,具有可比性。2組干預(yù)后的臨床癥狀體征評(píng)分均顯著低于干預(yù)前 （P值均＜0.05）。觀察組干預(yù)后的臨床癥狀體征評(píng)分低于對(duì)照組（P值均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床癥狀體征評(píng)分比較 （分,±s）

表2 2組患者臨床癥狀體征評(píng)分比較 （分,±s）

注：與組內(nèi)干預(yù)前相比,a P ＜0.05

組別例數(shù)臨床癥狀體征評(píng)分干預(yù)前干預(yù)后觀察組33 10.55±2.26 5.50±2.55a對(duì)照組33 10.16±2.85 6.88±2.25a t值0.616 2.331 P 值0.540 0.023

2.2 2組患者干預(yù)前后的呼吸功能比較 2組患者干預(yù)前的FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均＞0.05）,具有可比性。2組干預(yù)后的FEV1、FEV1/FVC、PaO2均顯著高于干預(yù)前,PaCO2顯著低于干預(yù)前 （P值均＜0.05）。組間比較,觀察組干預(yù)后的FEV1、FEV1/FVC、PaO2均顯著高于對(duì)照組,PaCO2顯著低于同期對(duì)照組（P值均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組患者肺功能與血?dú)夥治霰容^ （±s）

表3 2組患者肺功能與血?dú)夥治霰容^ （±s）

注：1 mm Hg＝0.133 k Pa；FEV 1 為第1秒用力呼氣容積；與組內(nèi)干預(yù)前相比,a P ＜0.05

組別例數(shù)FEV1 （L）FEV1/FVC （%）PaO2 （mm Hg）PaCO2 （mm Hg）干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后觀察組33 0.56±0.15 0.73±0.11b 49.93±5.55 58.09±5.33b 64.60±3.89 73.99±5.16b 50.06±5.53 43.06±4.60b對(duì)照組33 0.59±0.13 0.65±0.16a 51.69±6.36 55.16±5.19b 65.52±4.33 71.01±5.03b 48.96±5.15 45.69±5.03a t值0.868 2.367 1.198 2.262 0.908 2.376 0.836 2.217 P 值0.389 0.021 0.235 0.027 0.367 0.021 0.406 0.030

2.3 2組患者病情控制狀況比較 2組患者干預(yù)前的CAT 問(wèn)卷與ESS量表總分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）,具有可比性。2組干預(yù)后的CAT 問(wèn)卷與ESS量表總分均顯著低于干預(yù)前（P值均＜0.05）。觀察組干預(yù)后的CAT 問(wèn)卷與ESS 量表總分均顯著低于對(duì)照組 （P值均＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組患者CAT 問(wèn)卷與ESS量表總分比較 （分,±s）

表4 2組患者CAT 問(wèn)卷與ESS量表總分比較 （分,±s）

注：CAT 為COPD評(píng)估測(cè)試；ESS為Epworth嗜睡量表；與組內(nèi)干預(yù)前比較,a P ＜0.05

組別例數(shù)CAT 問(wèn)卷ESS量表干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后觀察組33 31.06±4.66 7.59±2.25a 17.29±3.99 5.03±1.80a對(duì)照組33 30.06±4.33 9.68±3.56a 16.69±5.03 6.18±2.25a t值0.903 2.851 0.537 2.293 P 值0.370 0.006 0.593 0.025

2.4 2組患者安全性比較 全部患者均未出現(xiàn)肝腎功能損傷、尿潴留等嚴(yán)重并發(fā)癥,2 組患者頭痛、口干、鼻黏膜干燥等發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例 （%）]

3 討論

隨著現(xiàn)代化工業(yè)水平的快速發(fā)展,環(huán)境污染現(xiàn)象逐漸加重,再加上飲食結(jié)構(gòu)不合理、肥胖率升高、吸煙人數(shù)增多等多種因素,COPD-OSAHS重疊綜合征近年來(lái)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),目前認(rèn)為COPD-OSAHS重疊綜合征的臨床特征與單純這兩種疾病有較大不同,低氧血癥和高碳酸血癥現(xiàn)象更加嚴(yán)重,而嚴(yán)重的缺氧會(huì)引起肺部與外周小動(dòng)脈持續(xù)痙攣,同時(shí)損害肺部血管的內(nèi)皮功能,促進(jìn)血管重塑,導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病,故COPD-OSAHS重疊綜合征患者發(fā)生肺源性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高,也更容易合并高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病與腦血管疾病[10]。因此,改善COPD-OSAHS重疊綜合征患者的呼吸功能是延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵所在[11-12]。

呼吸道內(nèi)存在M1、M2、M3 三種毒堿受體,這些受體活性增強(qiáng)后能收縮支氣管平滑肌,促使黏液腺的分泌,有增加呼吸道疾病患者氣流阻塞的風(fēng)險(xiǎn),而抗膽堿藥能阻礙呼吸道平滑肌與肥大細(xì)胞上的M2、M3受體與乙酰膽堿的結(jié)合,從而導(dǎo)致呼吸道平滑肌的松弛,以及肥大細(xì)胞分泌炎癥因子,從而緩解支氣管痙攣,減少黏液分泌,同時(shí)有一定的抗炎效果,是COPD、哮喘等疾病的一線治療藥物[13-14],其中臨床應(yīng)用較多的抗膽堿藥是噻托溴銨和異丙托溴銨[15]。既往有多個(gè)研究分析了噻托溴銨對(duì)COPD-OSAHS 重疊綜合征的應(yīng)用效果,結(jié)果表明其能顯著改善患者的低氧血癥、二氧化碳潴留、高碳酸血癥及肺功能,且聯(lián)合經(jīng)鼻/面罩雙水平正壓通氣的效果優(yōu)于單一治療者,更能改善患者的生存質(zhì)量[15-16]。秦碧媛等[17]通過(guò)觀察異丙托溴銨治療COPD-哮喘重疊綜合征的試驗(yàn)中取得了良好的療效,且發(fā)現(xiàn)異丙托溴銨還具有降低患者痰液血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、IL-13等炎癥因子水平,達(dá)到改善患者肺通氣功能效果,證實(shí)其異丙托溴銨對(duì)OSAHS方面具有確切的療效。異丙托溴銨是臨床上最常用的短效抗膽堿能藥物,能非選擇性地抑制M 受體,其對(duì)COPD 的療效優(yōu)于吸入β2受體激動(dòng)劑和口服茶堿,促進(jìn)支氣管擴(kuò)張作用較強(qiáng),從而改善基礎(chǔ)的肺功能,并且異丙托溴銨基本不穿過(guò)細(xì)胞膜,難以穿透血腦屏障,故全身不良反應(yīng)發(fā)生的可能性較小,安全性較高。賀榮芳[18]和孫翔等[19]認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用異丙托溴銨能改善COPD 患者的基礎(chǔ)肺功能,提高生存質(zhì)量,具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。呼吸功能鍛煉屬于肺康復(fù)的重要手段,其主要是通過(guò)有效的呼吸來(lái)增強(qiáng)呼吸肌,尤其是膈肌的力量和耐力,增加肺活量和攝氧量,以此提高活動(dòng)能力、預(yù)防呼吸肌疲勞,減輕呼吸困難,且能影響神經(jīng)、消化、循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)的功能,改善整體健康狀況。國(guó)外有研究表明3～6個(gè)月的結(jié)構(gòu)性呼吸功能鍛煉能在一定程度上改善OSAHS患者的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)善,其并不依賴(lài)于體質(zhì)指數(shù)的下降以及機(jī)體功能和生活質(zhì)量的改變[14]。

本研究屬于前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn),選取COPD-OSAHS重疊綜合征66例,對(duì)照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用異丙托溴銨,試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予規(guī)律的呼吸功能鍛煉,結(jié)果表明全部患者干預(yù)12周后的臨床癥狀評(píng)分明顯降低,血?dú)夥治雠c肺功能得到顯著改善,病情嚴(yán)重程度明顯降低,且觀察組的上述效果均優(yōu)于對(duì)照組,提示呼吸功能鍛煉聯(lián)合應(yīng)用異丙托溴銨對(duì)COPD-OSAHS 重疊綜合征的治療效果優(yōu)于單純呼吸功能鍛煉。安全性方面,全部患者均未出現(xiàn)肝腎功能損傷、尿潴留等嚴(yán)重并發(fā)癥,2組患者頭痛、口干、鼻黏膜干燥等發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且這些并發(fā)癥經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)或痊愈,未影響治療進(jìn)程。本研究的不足之處在于本研究為單中心、非盲、例數(shù)較少,可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚,后期我們將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心的研究。

綜上所述,呼吸功能鍛煉聯(lián)合應(yīng)用異丙托溴銨能顯著改善COPD-OSAHS 重疊綜合征患者的臨床癥狀體征,促進(jìn)呼吸功能的康復(fù),降低病情嚴(yán)重程度,安全可靠,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突