韋 臻，余嘉盛，阮中強(qiáng)，陽 瓊

（1.深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518028；2.華南師范大學(xué)心理學(xué)院/心理應(yīng)用研究中心，廣東 廣州 510631；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510370*通信作者：陽 瓊，E-mail：15851780@qq.com）

強(qiáng)迫癥是一種常見的多基因異質(zhì)性精神疾?。?］，以侵入性的強(qiáng)迫思維以及重復(fù)性的強(qiáng)迫行為主要臨床特征［2］。前瞻記憶則是對(duì)未來將要執(zhí)行的行為和意圖的記憶，即對(duì)實(shí)現(xiàn)延遲意圖的記憶［3］。過去針對(duì)強(qiáng)迫癥患者前瞻記憶的研究較為有限，大都采用非臨床被試，且主要集中于單一的強(qiáng)迫癥亞型，特別是強(qiáng)迫檢查和強(qiáng)迫洗滌臨床亞型［4-8］。由于強(qiáng)迫癥臨床亞型之間存在異源性，且非臨床被試的代表性相對(duì)較差，故所得研究的結(jié)論可能難以推廣。目前僅有三項(xiàng)研究采用了多試次設(shè)計(jì)，結(jié)果均表明強(qiáng)迫癥患者存在前瞻記憶缺損［9-11］，但患者前瞻記憶缺損的性質(zhì)和程度仍存在爭(zhēng)議，對(duì)患者基于事件的前瞻記憶（event-based prospective memory，EPM）、基于時(shí)間的前瞻記憶（time-based prospective memory，TPM）和基于活動(dòng)的前瞻記憶（activity-based prospective memory，APM）三種前瞻記憶水平的結(jié)論不一致。因此，對(duì)于強(qiáng)迫癥患者總體前瞻記憶缺損的性質(zhì)和程度仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)。

內(nèi)表型是疾病過程中介于遠(yuǎn)端基因型和近端疾病表型之間的可測(cè)量性狀，由于內(nèi)表型較傳統(tǒng)表型更接近基因型，更少受復(fù)雜基因及環(huán)境多重交互作用的影響，有利于進(jìn)一步建立染色體位點(diǎn)或特定等位基因變異與疾病的聯(lián)系，已廣泛應(yīng)用于多基因疾病研究［12］。研究中判斷是否為內(nèi)表型最常用的標(biāo)準(zhǔn)是其在患者的未患病一級(jí)親屬中的發(fā)生概率應(yīng)高于其他健康人群［13］。盡管已有研究表明強(qiáng)迫癥患者前瞻記憶存在缺損，但未有研究將前瞻記憶作為強(qiáng)迫癥的一種潛在內(nèi)表型進(jìn)行驗(yàn)證。已有認(rèn)知和腦層面的研究為前瞻記憶作為強(qiáng)迫癥潛在內(nèi)表型提供了依據(jù)［14-17］。本研究將檢驗(yàn)強(qiáng)迫癥患者的前瞻記憶功能的缺損情況，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步考察患者未患病一級(jí)親屬是否存在相似缺損，以探究前瞻記憶作為強(qiáng)迫癥內(nèi)表型的潛在可能，為深入研究強(qiáng)迫癥遺傳基礎(chǔ)及發(fā)生發(fā)展過程提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

于2019年1月-2020年1月在廣州市惠愛醫(yī)院情感障礙科門診招募強(qiáng)迫癥患者及其親屬，通過海報(bào)和網(wǎng)絡(luò)宣傳招募健康對(duì)照組。收集強(qiáng)迫癥患者、患者親屬以及健康對(duì)照組各25名。

強(qiáng)迫癥患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，text revision，DSM-IV-TR）強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由兩名精神科醫(yī)生一致診斷；②耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）總評(píng)分≥16分；③受教育年限≥6年；④年齡16～60歲；⑤漢族；⑥三個(gè)月內(nèi)無電休克治療史；⑦了解本研究的內(nèi)容，愿意參與并完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或重大軀體疾病史；②合并其他精神障礙（如精神分裂癥或恐懼癥等）；③主觀報(bào)告正在服用可能影響認(rèn)知功能的藥物或接受相關(guān)治療；④懷孕或準(zhǔn)備近期懷孕者、哺乳期婦女；⑤有酒精和藥物濫用史。

患者親屬入組標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?qiáng)迫癥患者的一級(jí)親屬（包括父母或子女）；②未患強(qiáng)迫癥或其他精神疾病；③受教育年限≥6年；④漢族；⑤年齡16～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或重大軀體疾病史；②懷孕或準(zhǔn)備近期懷孕者、哺乳期婦女；③有酒精和藥物濫用史。

健康對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①自己及三代親屬均未患強(qiáng)迫癥或其他精神疾??；②Y-BOCS總評(píng)分＜15分；③受教育年限≥6年；④年齡16～60歲；⑤漢族；⑥了解本研究的內(nèi)容，愿意參與并完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有酒精和藥物濫用史；②懷孕或準(zhǔn)備近期懷孕者、哺乳期婦女；③有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或重大身體疾病史。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)材料

臨床量表：采用韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS-RC）中的數(shù)字廣度、常識(shí)、相似性和算術(shù)4個(gè)分測(cè)驗(yàn)評(píng)定被試的智商（intelligence quotient，IQ）水平；采用焦慮狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷（The State-Trait Anxiety Inventory，STAI）評(píng)定被試的焦慮程度；采用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）評(píng)定被試抑郁程度；采用Y-BOCS評(píng)定被試主觀報(bào)告的強(qiáng)迫癥狀程度。

前瞻記憶任務(wù)材料：采用Wang等［18-19］研究所使用的材料，包括93個(gè)詞語和20張數(shù)字圖片。語義條件：從高頻詞匯表中挑選出88個(gè)不含動(dòng)物名的詞語，均為四字詞語（如直接選舉、田徑運(yùn)動(dòng)）或成語（如大材小用、安居樂業(yè)），判斷詞語是否為成語的標(biāo)準(zhǔn)為其是否記錄在成語詞典中，此外，還挑選出5個(gè)帶動(dòng)物名的詞語，分別包含虎、馬、魚、鼠、雞。詞匯顯示字體采用標(biāo)準(zhǔn)的50號(hào)大小，顏色為白色顯示在黑色的背景上。感知條件：制作模糊的數(shù)字圖片，數(shù)字包括0、2、4、6、8，圖片中的數(shù)字均處于兩個(gè)白杠之間，有的圖片中的數(shù)字形狀是規(guī)則的（如圖1），有的是不規(guī)則的（如圖2），還有的圖片中數(shù)字下方會(huì)另外呈現(xiàn)一個(gè)白色向下箭頭（如圖3）。

圖1 感知條件形狀規(guī)則的模糊數(shù)字

圖3 感知條件包含向下箭頭的模糊數(shù)字

1.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用3（被試組：患者組、親屬組、健康對(duì)照組）×3（前瞻記憶任務(wù)類型：基于時(shí)間、基于事件、基于活動(dòng)）×2（刺激條件：語義型和感知型）的混合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。其中，組別為被試間因素，前瞻記憶任務(wù)類型及刺激條件為被試內(nèi)因素。但由于本研究?jī)H關(guān)注前瞻記憶類型對(duì)表現(xiàn)的影響而不關(guān)注刺激條件的影響，參照Wang等［17］研究中的方法將兩種刺激條件下（語義型和感知型）基于事件、基于時(shí)間和基于活動(dòng)前瞻記憶的平均正確率作為因變量觀測(cè)指標(biāo)，而不單獨(dú)將刺激條件作為變量納入后續(xù)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)程序

使用多試次前瞻記憶任務(wù)，要求被試在完成“進(jìn)行中任務(wù)”（on-going task）的過程中，在特定情境或時(shí)間點(diǎn)完成另一項(xiàng)“前瞻任務(wù)”（PM task），任務(wù)的正確反應(yīng)率即為被試任務(wù)成績(jī)［14-15］。

語義條件下EPM任務(wù)（SE_EV）：呈現(xiàn)一個(gè)四字詞語，讓被試判斷該詞語是否為成語，如果是成語，就按“J”鍵，如果不是成語，就按“F”鍵（進(jìn)行中任務(wù)）；如果四字成語中出現(xiàn)動(dòng)物的名稱，則需要按空格鍵（前瞻任務(wù)）。

語義條件下TPM任務(wù)（SE_TI）：“進(jìn)行中任務(wù)”與SE_EV一致，“前瞻任務(wù)”要求被試每當(dāng)時(shí)鐘到達(dá)整分鐘時(shí)都按空格鍵。實(shí)驗(yàn)前將一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)時(shí)時(shí)鐘放在屏幕的左下角，以便被試輕松、清晰地看到時(shí)間。

感知條件下EPM任務(wù)（PE_EV）：呈現(xiàn)一張模糊的數(shù)字圖片，要求被試判斷這個(gè)數(shù)字是否為0，如果是0，就按“J”鍵，如果不是0，就按“F”鍵（進(jìn)行中任務(wù)）；若模糊數(shù)字下方出現(xiàn)向下箭頭時(shí)，被試需要按空格鍵（前瞻任務(wù)）。

感知條件下TPM任務(wù)（PE_TI）：“進(jìn)行中任務(wù)”與PE_EV一致，“前瞻任務(wù)”要求被試每當(dāng)時(shí)鐘到達(dá)整分鐘時(shí)按空格鍵。

APM任務(wù)要求被試在每個(gè)子任務(wù)結(jié)束后，屏幕上出現(xiàn)“Thank you！”時(shí)，按回車鍵退出實(shí)驗(yàn)程序。見圖4。

圖4 SE_EV、PE_EV及APM任務(wù)流程圖

被試簽署知情同意書后填寫一般資料和臨床資料調(diào)查表，再進(jìn)行語義條件下TPM任務(wù)（SE_TI）和感知條件下EPM任務(wù)（PE_EV）。為了消除前瞻范式之間的練習(xí)效應(yīng)，并不馬上進(jìn)行另外兩組PM測(cè)試，而是進(jìn)行IQ測(cè)試，然后進(jìn)行語義條件下EPM任務(wù)（SE_EV）和感知條件下TPM任務(wù)（PE_TI）。最后，APM任務(wù)在其他每節(jié)PM任務(wù)的結(jié)尾進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

參照既往研究［18-20］，本研究將兩種條件下（感知和語義）的平均正確率作為EPM、TPM和APM的指標(biāo)。采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。一般人口學(xué)變量等計(jì)數(shù)資料采用描述性統(tǒng)計(jì)分析和χ2檢驗(yàn)，智力水平、臨床量表評(píng)分和前瞻記憶任務(wù)的平均正確率等計(jì)量資料采用方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 被試人口學(xué)資料及臨床資料組間比較

三組被試的性別構(gòu)成、婚姻情況、年齡、受教育年限和IQ差異均無統(tǒng)計(jì)意義（P均＞0.05）；強(qiáng)迫癥患者組BDI和STAI評(píng)分均高于患者家屬組和健康對(duì)照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 三組被試人口學(xué)資料和臨床資料

2.2 組間前瞻記憶任務(wù)表現(xiàn)比較

方差分析結(jié)果顯示，前瞻記憶任務(wù)類型主效應(yīng)顯著［F（2，144）=15.339，P＜0.01，η2=0.176］，被試組別主效應(yīng)不顯著［F（2，72）=2.427，P=0.095］，被試組別和前瞻記憶任務(wù)類型的交互作用顯著［F（4，144）=6.089，P=0.001，η2=0.145］。

被試組別和前瞻記憶任務(wù)類型交互作用的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，EPM中，三組被試的正確率差異有統(tǒng)計(jì)意義［F（2，72）=4.296，P=0.017，η2=0.107］；TPM中，三組被試的正確率差異有統(tǒng)計(jì)意義［F（2，72）=4.549，P=0.014，η2=0.112］；APM中，三組被試的正確率差異有統(tǒng)計(jì)意義［F（2，72）=3.635，P=0.031，η2=0.092］。進(jìn)一步事后比較（Bonferroni）顯示，EPM中，患者組的正確率低于健康對(duì)照組（d=-0.140，P=0.044），未患病一級(jí)親屬組的正確率也低于健康對(duì)照組（d=-0.144，P=0.036）；TPM中，患者組正確率低于健康對(duì)照組（d=-0.164，P=0.011）；APM中，患者組正確率高于健康對(duì)照組（d=0.110，P=0.041）。見表2。

表2 三組被試前瞻記憶任務(wù)正確率

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，在EPM和TPM任務(wù)中，強(qiáng)迫癥患者的正確率均低于健康對(duì)照組，這與既往大多數(shù)非臨床和臨床的研究結(jié)論一致。例如，Bhat等［9］的研究表明，強(qiáng)迫癥患者存在前瞻記憶缺損，且EPM和TPM均有缺損。較早的臨床研究未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者的前瞻記憶缺損［21-23］，其共同點(diǎn)是均采用了單試次的研究設(shè)計(jì)，這可能導(dǎo)致結(jié)果的信度較低以及對(duì)前瞻記憶輕度缺損檢測(cè)的靈敏度不足。而最近的三項(xiàng)研究［9-11］及本研究均采用了多試次設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示強(qiáng)迫癥患者存在前瞻記憶缺損。強(qiáng)迫癥患者在心理與生理兩個(gè)方面均存在缺損：首先，反應(yīng)抑制功能、轉(zhuǎn)換功能和計(jì)劃功能存在缺損，且這些執(zhí)行功能的缺損無法用運(yùn)動(dòng)遲緩或抑郁來解釋［24-25］；其次，眶額葉-皮質(zhì)下組織回路（orbitofrontosubcortical circuitry，OFC）的灰質(zhì)和白質(zhì)的密度更小，且在該腦區(qū)的腦容量也更小，而OFC是被廣泛驗(yàn)證的強(qiáng)迫癥患者受損的神經(jīng)環(huán)路［16，26-27］。此外，動(dòng)物研究表明，治療強(qiáng)迫癥的一線藥物——選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作用于OFC，能下調(diào)該腦區(qū)的5-HT1D自受體［28］。前瞻記憶異常的患者存在與強(qiáng)迫癥患者相似的兩種缺損：一是延遲意圖的保持、提取和執(zhí)行所涉及因素的缺損，如最可能導(dǎo)致前瞻記憶功能受損的個(gè)體的監(jiān)控功能、轉(zhuǎn)換功能以及反應(yīng)抑制功能等受損；二是前額區(qū)存在損傷［29］。此外，前瞻記憶缺損廣泛存在于其他疾病的患者，如精神分裂癥患者所有類型的前瞻記憶（EPM、TPM和APM）均存在缺損［30-31］。本研究中，強(qiáng)迫癥患者的EPM和TPM缺損，而APM未缺損，提示強(qiáng)迫癥患者的前瞻記憶功能也存在部分缺損。

本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)迫癥患者未患病一級(jí)親屬也表現(xiàn)出EPM缺損，這與從認(rèn)知和腦的層面提示患者親屬存在潛在前瞻記憶缺損的既往研究結(jié)果一致：①目前已經(jīng)被普遍認(rèn)可的強(qiáng)迫癥認(rèn)知層面內(nèi)表型包括反應(yīng)抑制、認(rèn)知靈活性、計(jì)劃、監(jiān)控和工作記憶等執(zhí)行功能［1］，根據(jù)前瞻記憶四階段模型［32］，意圖形成階段涉及計(jì)劃功能，意圖提取和執(zhí)行階段則涉及監(jiān)控、認(rèn)知靈活性和反應(yīng)抑制，而患者及家屬的上述認(rèn)知功能在相應(yīng)行為測(cè)驗(yàn)和腦區(qū)激活模式中均表現(xiàn)出相似的異常，具體來說，Vaghi等［14］在倫敦塔測(cè)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，患者及其親屬的計(jì)劃功能均較差，Chamberlain等［33］采用內(nèi)外維度注意轉(zhuǎn)換任務(wù)進(jìn)行測(cè)查，發(fā)現(xiàn)患者及其家屬均表現(xiàn)出認(rèn)知靈活性不足以及對(duì)先前刺激的抑制不足，因此，患者及其親屬相關(guān)功能缺損可能有助于解釋前瞻記憶受損的現(xiàn)象。②患者及其家屬前額-頂葉區(qū)域存在異常，這與實(shí)現(xiàn)前瞻記憶功能重要腦網(wǎng)絡(luò)之一的額頂網(wǎng)絡(luò)重合。一項(xiàng)包括343名強(qiáng)迫癥患者和318名健康被試的VBM研究元分析發(fā)現(xiàn)，患者前額-頂葉區(qū)的灰質(zhì)密度小于健康對(duì)照組，包括緣上回、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和眶額皮層［16］，而患者親屬的該區(qū)域也存在相似異常；Menzies等［15］研究表明，與健康對(duì)照組相比，患者及家屬右側(cè)額下區(qū)灰質(zhì)減少，扣帶回和頂葉區(qū)域灰質(zhì)增加，而在前瞻記憶過程中，背側(cè)腹側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)分別在前瞻記憶的意圖保持和意圖提取階段發(fā)揮重要作用［17］。因此，患者及其親屬的腦皮質(zhì)異常也可能是前瞻記憶受損的重要原因。

本研究探究前瞻記憶作為強(qiáng)迫癥內(nèi)表型的潛在可能，有助于加深對(duì)強(qiáng)迫癥發(fā)生發(fā)展過程的理解，并深入探索其遺傳基礎(chǔ)。本研究也存在一定的局限性：首先，本研究招募的強(qiáng)迫癥患者接受過SSRIs治療，無法排除藥物對(duì)前瞻記憶的影響，未來可招募首發(fā)未治療的患者，檢驗(yàn)前瞻記憶作為強(qiáng)迫癥內(nèi)表型的可靠性；其次，研究樣本量較小，前瞻記憶功能測(cè)量指標(biāo)和內(nèi)表型判斷標(biāo)準(zhǔn)較單一，今后的研究可擴(kuò)大樣本量，從多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證內(nèi)表型，進(jìn)一步考察前瞻記憶與強(qiáng)迫癥表型及基因型的關(guān)系。