張林 薛小琴 胡櫻麗

摘要 膜性腎?。∕embranous Nephropathy，MN）是一種慢性腎臟疾病，發(fā)病高峰期在30～50歲，60%～80%膜性腎病表現(xiàn)為腎病綜合征。特發(fā)性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN），約占膜性腎病的2/3，根據(jù)尿蛋白的量可以分成低危、中危、高危3個(gè)等級(jí)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“大氣”虧虛是高危IMN的發(fā)病原因，進(jìn)而導(dǎo)致“大氣”“滯而不運(yùn)、脫而不升、散而不聚”的病理狀態(tài)，臨床根究“大氣”的不同病理狀態(tài)，可以從“補(bǔ)氣清源、活血澄源、固腎復(fù)源”3方面來治療高危IMN，對(duì)臨床有一定指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞 高危;特發(fā)性膜性腎病;大氣;蛋白尿;感染;血栓栓塞

Abstract Membranous Nephropathy（MN） is a kind of chronic nephritic disease.The peak period of onset is from 30 to 50 years old，and 60% to 80% of membranous nephropathy is characterized by nephrotic syndrome（NS）.Idiopathic Membranous Nephropathy（IMN） accounts for about 2/3 of membranous nephropathy.According to the amount of urine protein，it can be divided into three grades：the low，medium and high-risk.TCM holds that “Da Qi” deficiency is the etiology of high-risk IMN，leading “Da Qi” to the pathology of “delay shipment，and do not rise，but not to get together”.Clinical research on the different pathological states of “Da Qi” shows that high-risk IMN from three aspects of “tonifying qi and clearing the source，promoting blood circulation and clarifying the source，and strengthening the kidney and restoring the source”，which has certain guiding significance for clinical practice.

Keywords High risk; Idiopathic membranous nephropathy; Da Qi; Proteinuria; Infection; Thromboembolism

中圖分類號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.018

膜性腎病是以腎小球毛細(xì)血管袢上皮大量免疫復(fù)合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”改變?yōu)椴±硖卣鞯哪I小球疾病[1]。一項(xiàng)北京的單中心研究2008—2018年4 056例腎臟穿刺發(fā)現(xiàn)IMN患者表現(xiàn)為腎病綜合征患者（76.7%）[2]。IMN部分患者療效欠佳，容易復(fù)發(fā)，我們根據(jù)臨床跟師體會(huì)，從“大氣”論治高危IMN[3]，臨床療效滿意?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 IMN的危險(xiǎn)因素與治療局限

IMN治療的首要目的是減少尿蛋白，穩(wěn)定腎功能。KDIGO指南對(duì)免疫抑制劑的使用也做了相關(guān)限制，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑仍然是目前治療的首選，但是對(duì)于中高危險(xiǎn)的腎功能不全患者，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、小劑量糖皮質(zhì)激素、烷化劑應(yīng)慎重考慮，避免加重腎損傷[4]。研究發(fā)現(xiàn)，激素加環(huán)孢素的5年復(fù)發(fā)率達(dá)32%，激素加環(huán)磷酰胺的5年復(fù)發(fā)率為6%[5]，不良反應(yīng)多。臨床上，由于患者經(jīng)常復(fù)發(fā)或者長期環(huán)磷酰胺累積量達(dá)峰值，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑不可忽視的腎臟毒性[6]，以及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑停藥后的較高復(fù)發(fā)率[7]，臨床對(duì)IMN復(fù)發(fā)患者免疫抑制劑的選擇應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

研究發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白，脂蛋白水平和肌酐是IMN的危險(xiǎn)因素[8-9];高膽固醇、高血壓、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤及腎小球硬化是腎小球?yàn)V過率下降的危險(xiǎn)因素[10];IMN終末期腎功能衰竭的危險(xiǎn)人群是老年男性（>60歲）[11]。獨(dú)立危險(xiǎn)因素最終均可引起病情復(fù)發(fā)，或者并發(fā)感染，靜脈血栓形成，甚至進(jìn)展成終末期腎病，因此，控制或延緩IMN患者尿蛋白，血清白蛋白、血脂、腎小球?yàn)V過率的進(jìn)一步發(fā)展是預(yù)防IMN復(fù)發(fā)的關(guān)鍵所在。

2 “大氣”初探與IMN中醫(yī)認(rèn)識(shí)

“大氣”之名初見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。其義有三：一為造化之氣，即自然界之清氣?！端貑枴贰搬唬捍髿馀e之也。燥以干之，暑以蒸之，風(fēng)以動(dòng)之，濕以潤之，寒以堅(jiān)之，火以溫之。”二為宗氣?！鹅`樞》云：“其大氣之摶而不行者，積于胸中，命曰氣海，出于肺，循喉咽，故呼則出，吸則入?！比秊樾皻??！鹅`樞》“黃帝曰：大氣入于藏府者，不病而卒死矣?！贝颂幷J(rèn)為是邪氣?！督饏T要略》：“陰陽相得，其氣乃行;大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散?！痹氖撬[病在氣分的治則，意為人體大氣運(yùn)轉(zhuǎn)正常，則陰寒邪氣就會(huì)自動(dòng)消散，從而陰陽平衡，此處的大氣是指胸中宗氣，水腫是IMN患者最突出的表現(xiàn)，張談曾報(bào)道過用“轉(zhuǎn)大氣”之法來治療急性腎小球腎炎導(dǎo)致的水腫[12]，可見用“轉(zhuǎn)大氣”之法來治療腎臟是有一定意義的。本研究認(rèn)為“轉(zhuǎn)大氣”的治療方法同樣適用于IMN，只不過此時(shí)IMN的水腫不僅在氣分，還涉及血分，治療上不僅需要補(bǔ)宗氣，還需除邪氣、填精氣。

IMN多屬于中醫(yī)水腫、尿濁、虛勞等范疇，諸多醫(yī)家認(rèn)為該病多與脾腎兩虛有關(guān)。腎為主水之臟，腎虛則膀胱氣化失司，水濕外溢致顏面、四肢水腫;腎虛藏精失司，則精氣下泄，故可見蛋白尿。脾腎作為先后天之本，二者在水液代謝過程中均具有重要地位，因此認(rèn)為脾腎虧虛是IMN的基本病機(jī)，脾腎虧虛，不能行水，水道運(yùn)行不利，血行緩慢，久積成瘀，如《血證論》的“病水者未嘗不病血”之說;精氣外泄，氣為血之帥，正氣不足，氣虛推動(dòng)無力，血行不暢而瘀滯。正如《讀醫(yī)隨筆·虛實(shí)補(bǔ)瀉論》謂：“葉天士謂久病必治絡(luò)，病久氣血推行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝……”故IMN多有瘀血[13]，瘀血阻礙人體正常氣機(jī)的運(yùn)行，是人體致病的邪氣。

3 從“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”治療高危IMN

IMN高?；颊呷梭w精微物質(zhì)丟失過多，不僅僅表現(xiàn)脾腎虧虛，瘀血內(nèi)生，還有一派氣脫之像，患者體內(nèi)氣機(jī)虛脫逆亂，隨時(shí)會(huì)危及生命。高危IMN患者病情纏綿難愈，容易復(fù)發(fā)，大部分患者預(yù)后欠佳，中醫(yī)藥具有多途徑，多靶點(diǎn)，多通路的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于IMN的治療具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，能減輕西藥的不良反應(yīng)，改善患者生命質(zhì)量。根據(jù)《金匱要略》：“夫病痼疾加以卒病，當(dāng)先治其卒病，后乃治其痼疾。”臨床高危IMN的“大氣”多是“脫而不升、滯而不運(yùn)、散而不聚”的病理狀態(tài)。此處的“轉(zhuǎn)氣法”先大補(bǔ)元?dú)夥稣龤?兼活血化瘀除邪氣;后固腎填髓復(fù)精氣，故臨床從“大氣”治療高危IMN共有三法：一補(bǔ)氣清源，二活血澄源，三固腎復(fù)源。

3.1 補(bǔ)氣清源 《本草綱目》卷五十二：“故曰氣者血之帥也。氣升則升，氣降則降;氣熱則行，氣寒則凝。”中醫(yī)認(rèn)為“氣為血之帥，血為氣之母”，補(bǔ)氣使血有所化，活血助氣能行，氣能攝血，氣能行血?！端貑枴ち?jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！盜MN高?；颊卟粌H僅脾腎不足，全身一派氣脫之像，此處的氣脫之像不僅嚴(yán)重地影響患者疾病的進(jìn)展和預(yù)后，甚至?xí)＜盎颊呱?，根?jù)急則治標(biāo)，緩則治本的原則，應(yīng)大補(bǔ)元?dú)?，先救氣脫，再治氣虛。?duì)于氣脫，臨床常用大劑量黃芪，人參之屬，補(bǔ)胸中宗氣之脫，恩師在臨床中黃芪有時(shí)候能用至200 g，可以補(bǔ)氣清源，宗氣能足，運(yùn)化有權(quán)，氣血能生，則生機(jī)自現(xiàn)。

3.2 活血澄源 “久病入絡(luò)”學(xué)術(shù)思想最早出現(xiàn)于春秋戰(zhàn)國時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》有言：“五臟之道皆出于經(jīng)隧，淤血阻絡(luò)，血?dú)獠缓?，百病乃變化而生?！鼻宕~天士繼承和發(fā)揚(yáng)了前代的學(xué)術(shù)成果，明確提出了“久病入絡(luò)”和“久痛入絡(luò)”的觀點(diǎn)，認(rèn)為患者失治誤治，或病勢(shì)纏綿，日久不愈，只要邪氣久羈，必然傷及血絡(luò)，而成絡(luò)病。強(qiáng)調(diào)“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，IMN患者病情遷延日久，纏綿難復(fù)，病邪深入，血絡(luò)受病，瘀血內(nèi)生。曹式麗教授認(rèn)為膜性腎病的病位在腎絡(luò)，病機(jī)關(guān)鍵為腎絡(luò)郁滯，瘀血阻塞腎絡(luò)，從絡(luò)論治是治療膜性腎病的重要原則[14]，一般活血藥恐不能深達(dá)病灶，須加水蛭，土鱉蟲，蜈蚣，全蝎等蟲類藥方能活血搜風(fēng)剔絡(luò)，祛除瘀邪，借蟲蟻游走之力活血化瘀。

3.3 固腎復(fù)源 明代醫(yī)家李中梓的《醫(yī)宗必讀·虛癆》曰：“水為萬物之源元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百病不生。”李中梓提出脾腎有“互贊之功能”，認(rèn)為脾腎之間存在著相輔相成的協(xié)同和輔助關(guān)系。IMN基本病機(jī)是腎虛開闔失暢，脾虛運(yùn)化無權(quán)，氣不能化水，在引起濕停的基礎(chǔ)上發(fā)為本病，所以治療上必須標(biāo)本兼顧，固腎復(fù)源，補(bǔ)脾益腎，水有源則活，精氣有源則暢行。在IMN的臨床治療中，恩師常以金櫻子，酒萸肉，五味子之類酸收歸腎之品固腎填精，以白術(shù)，蒼術(shù)，茯苓之品顧護(hù)脾臟，脾腎互贊，精氣能安。

3.4 臨床常用組方 對(duì)于高危IMN患者，恩師常選擇補(bǔ)氣活血固腎之法貫穿治療的始終，恩師根據(jù)多年經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)“大氣”的“脫而不升、滯而不運(yùn)、散而不聚”的病理狀態(tài)，自創(chuàng)三源湯，包括“補(bǔ)氣清源湯”“活血澄源湯”“固腎復(fù)源湯”?！把a(bǔ)氣清源湯”君用大劑量黃芪、人參、黨參扶正氣脫;臣炒白術(shù)、陳皮、半夏助氣能行，顧護(hù)中焦，脾胃安和，坐鎮(zhèn)中州，補(bǔ)氣而不滯;佐清風(fēng)藤、絡(luò)石藤、防己祛風(fēng)除濕;丹參、桃仁、水蛭活血化瘀，搜風(fēng)剔絡(luò)?！盎钛卧礈本猛流M蟲、水蛭、桃仁、紅花之類活血化瘀;臣黃芪、黨參補(bǔ)氣而有源，活血而不傷氣;金櫻子、芡實(shí)、黃精、覆盆子補(bǔ)腎填精?！肮棠I復(fù)源湯”君以金櫻子、芡實(shí)、五倍子、五味子、山萸肉固腎填精;臣以黃芪、黨參、炒白術(shù)助氣能生;佐以水蛭、桃仁、紅花活血化瘀。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣清源湯中的代表藥黃芪對(duì)促進(jìn)血漿蛋白合成，減輕水腫癥狀、尿蛋白漏出和改善微循環(huán)有較好的效果[15]，可增加機(jī)體體抗力，減少感染?；钛螠械拇硭幩卧缫驯蛔C實(shí)含有凝血酶抑制劑[16]，與凝血酶形成不可逆的復(fù)合物，并抑制血栓的形成。固腎復(fù)源湯的代表藥物芡實(shí)及金櫻子均具有降低蛋白尿的作用[17]。

4 經(jīng)典案例

某，女，51歲，2020年1月5日門診初診。主訴：雙下肢水腫3月余，加重5 d。現(xiàn)病史：患者3月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，就診于某三甲醫(yī)院，查尿常規(guī)：潛血3+，尿蛋白3+，24 h尿蛋白11 g;腎臟活檢：Ⅱ期膜性腎病;考慮“慢性腎小球腎炎，腎病綜合征，特發(fā)性膜性腎病”，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)后出院，出院至今規(guī)律口服他克莫司片1.5 mg，2次/d，出院后患者雙下肢間斷水腫，5 d前水腫蔓延至全身?？淘\：患者精神萎靡，面色白光白，全身水腫，四肢乏力，腰膝酸軟，已絕經(jīng)，納差，夜尿頻多，尿中泡沫，大便調(diào)，舌質(zhì)淡白、苔薄少，脈細(xì)弱。門診化驗(yàn)：生化：ALB 26.9 g/L，TP 54.6 g/L，TC 6.04 mmol/L，CREA 32.3 μmol/L，eGFR 124 mL/min/m2，余項(xiàng)正常;24 h尿蛋白8.61 g;尿常規(guī)：BLD3+，PRO4+;尿酶四項(xiàng)：NAG89U/L，GAL47U/L，LMPT11 g/L，U-mABL10 014 mg/L。

西醫(yī)診斷：慢性腎小球腎炎，腎病綜合征，特發(fā)性膜性腎病，高脂血癥。中醫(yī)診斷水腫病，辨證為氣虛血瘀，脾腎虧虛證。處方：黃芪90 g、黨參30 g、土鱉蟲20 g、水蛭9 g、石菖蒲20 g、萆薢30 g、茯苓15 g、陳皮10 g、白術(shù)10 g、神曲10 g、防風(fēng)6 g、蓮須10 g。共7劑，每日1劑，水煎服。西藥口服他克莫司片1.5 mg，2次/d。方中黃芪、黨參大補(bǔ)元?dú)?，急救氣脫，共為君?佐以陳皮使補(bǔ)氣而不滯;土鱉蟲、水蛭，以活血通絡(luò)，化瘀消癥，共為臣藥;萆薢、菖蒲、茯苓，以通利水道，利水滲濕;白術(shù)、神曲健脾利胃，固護(hù)中焦;防風(fēng)與萆薢共祛內(nèi)外之風(fēng)，預(yù)防外感。

2020年1月12日二診：面色淡白，乏力減輕，僅雙下肢輕度指凹性水腫，精神好轉(zhuǎn)，夜尿及溲中泡沫減少;舌質(zhì)淡紅，苔少，脈沉細(xì)。復(fù)查24 h尿蛋白4.54 g，尿酶四項(xiàng)：NAG26 U/L，GAL15.1 U/L，LMPT4.16 g/L，U-mABL 3 599 mg/L;尿常規(guī)：BLD2+，PRO3+。原方土鱉蟲加至30 g，黃芪加至100 g，加炒麥芽10 g，防風(fēng)加至10 g。共14劑，每日1劑，水煎服?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)，據(jù)此實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，患者已從高危IMN降為中危，氣脫之像緩解，考慮尿蛋白雖已減少，氣仍不足，繼續(xù)投以補(bǔ)氣藥。

2020年1月26日三診：患者面色轉(zhuǎn)紅潤，水腫減輕，神志清晰，精神好轉(zhuǎn)，夜尿及溲中泡沫減少，舌質(zhì)淡紅，苔薄少，脈沉細(xì)。復(fù)查：24 h尿蛋白3.72 g，尿酶四項(xiàng)：NAG14.6 U/L，GAL4.2 U/L，LMPT 5.3 g/L，U-mABL 4 127 mg/L;尿常規(guī)：BLD2+，PRO3+。原方加芡實(shí)15 g、金櫻子20 g、五味子10 g、五倍子15 g。共14劑，每日1劑，水煎服。患者癥狀好轉(zhuǎn)，體征平穩(wěn)，正氣漸復(fù)，此時(shí)是固腎填精的好時(shí)機(jī)，以芡實(shí)、金櫻子、五味子、五倍子補(bǔ)腎固精。

2020年2月19日四診：面色紅潤，水腫未復(fù)發(fā)，舌質(zhì)淡紅，苔薄少，脈沉細(xì)。復(fù)查：NAG10 U/L，GAL4 U/L，LMPT5.8 g/L，U-mABL2 177 mg/L;尿常規(guī)：BLD2+，PRO3+;24 h尿蛋白1.56 g;生化：ALB34 g/L，TP62 g/L，TC5.7 mmol/L，CREA 33 μmol/L，eGFR125 mL/min/m2，余項(xiàng)均正常。原方去防風(fēng)，共14劑，每日1劑，水煎服?；颊哒龤庖褟?fù)，根據(jù)化驗(yàn)指標(biāo)，已從IMN中危轉(zhuǎn)為低危，因患者恐懼他克莫司，結(jié)合病情，準(zhǔn)許停用他克莫司片[2]。

現(xiàn)患者體征平穩(wěn)，24 h尿蛋白控制在1.5 g左右，2周左右門診隨診。

按語：“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散。”正所謂“有形之血不能速生，無形之氣所當(dāng)急固?！贝髣┝康难a(bǔ)氣藥，可以力挽狂瀾，補(bǔ)氣固脫，使有形之血生于無形之氣。本案例中，一診患者一派氣脫之像，用90 g的黃芪，其目的就是大補(bǔ)元?dú)猓瑲庾銊t能固，能固則精微不外泄，兼用活血法祛除瘀邪;二診時(shí)，24 h尿蛋白已經(jīng)從8.61 g減至4.54 g，考慮患者依然氣虛，在原方基礎(chǔ)上黃芪，土鱉蟲，再加麥芽助后天運(yùn)化。三診患者正氣漸復(fù)，此時(shí)才是固腎培元之機(jī)，加芡實(shí)，金櫻子，五味子之類以補(bǔ)腎固精。四診患者正氣已復(fù)，已能抗邪，去防風(fēng)。

5 討論

大量蛋白尿及水腫是IMN常見臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為腎病綜合征，且反復(fù)出現(xiàn)，難以控制。蛋白質(zhì)是人體的精微物質(zhì)，宜藏不宜瀉，宜升不宜降，人體脾腎兩虛，腎失封藏，脾不升清，蛋白質(zhì)從腎臟流失，發(fā)病為IMN。高危IMN患者由于蛋白的大量丟失，導(dǎo)致正氣虛脫，瘀血內(nèi)生，根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，患者此時(shí)病情危急，單用健脾益腎法已經(jīng)不能治標(biāo)，必須投以大劑量黃芪、人參之類扶正固脫，兼用活血藥化瘀消癥，靜待正氣恢復(fù)后固腎填精，滋后天以養(yǎng)先天。

感染是IMN患者最常見的并發(fā)癥，也是患者腎病綜合征復(fù)發(fā)及對(duì)治療無反應(yīng)的原因。其發(fā)生與低蛋白血導(dǎo)致的蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良、免疫功能紊亂有關(guān)。補(bǔ)氣藥的代表黃芪能顯著地減少尿蛋白[18]。補(bǔ)氣清源法可以預(yù)防感染，改善人體免疫功能。臨床恩師常用大量黃芪給IMN高?；颊哐a(bǔ)氣，其一糾正氣脫;其二固表防邪，預(yù)防外感;其三能行水消腫。

血栓栓塞是公認(rèn)的腎病綜合征的并發(fā)癥，在高危IMN患者中亦常見?；钛龅拇硭幬锼卧缫驯蛔C實(shí)含有凝血酶抑制劑[19]，與凝血酶形成不可逆的復(fù)合物，并抑制血栓的形成?；钛卧捶梢苑姥?，破瘀血。臨床恩師多用水蛭，土鱉蟲，地龍破血通經(jīng)，逐瘀消癥。且補(bǔ)氣活血同用，使補(bǔ)氣而不滯，活血不傷氣。

蛋白尿作為IMN的重要癥狀，是影響IMN預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一[20]。固腎復(fù)源法可以降低患者尿蛋白。恩師常用芡實(shí)、金櫻子、五味子、五倍子之類。金櫻子醇的水提取物可顯著降低被動(dòng)型Heymann腎炎大鼠的尿蛋白、肌酐，升高血漿白蛋白并能改善腎臟病理的損傷[18]。IMN高?；颊卟∏槲＜?，病情變化迅速，發(fā)掘中西醫(yī)聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)并應(yīng)用于臨床，能更好地預(yù)防并減輕患者急危重癥的發(fā)生，改善患者的生命質(zhì)量。

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（2020-07-21收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）