周蒙恩，晏 旎，陳懿榕，林柳兵，李 勇

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

藥物依賴性便秘是指便秘患者長期服用瀉劑，如大黃、番瀉葉、蘆薈等蒽醌類刺激性瀉劑，引起瀉劑成癮，使腸壁神經(jīng)感受細(xì)胞的應(yīng)激性降低，腸壁神經(jīng)末梢細(xì)胞甚至發(fā)生崩解變性等改變的頑固性便秘，不服用瀉劑則不能排便，是一種以病程長、易反復(fù)、具藥物依賴性等為特點的臨床常見功能性疾病[1-3]，臨床治療難度較大。加味芪榔方是本課題組自擬方，本研究選取氣陰兩虛型藥物依賴性便秘患者，觀察比較了加味芪榔方及乳果糖口服液治療的效果及對相關(guān)血清炎癥因子的影響，以探討其治療價值及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，在過去的6個月內(nèi)至少有12周發(fā)生以下2項：1/4以上的排便費力；1/4以上的排便干結(jié)或堅硬；1/4以上的排便時有排便不盡感；1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻或阻塞感；1/4以上排便時要額外幫助(手指摳挖、盆底按摩)；每周自發(fā)排糞<3次；沒有排稀溏便現(xiàn)象，且不足以診斷腸易激綜合征。1年中間斷或持續(xù)服用含蒽醌類成分瀉藥大于6個月，病程超過1年。中醫(yī)診斷符合《便秘中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[5]中氣陰兩虛型標(biāo)準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣陰兩虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70周歲；簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并消化道器質(zhì)性病變者，伴心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病，有精神及神經(jīng)疾病史者；懷孕、哺乳期婦女；研究中認(rèn)為有任何不適宜入選情況者。

1.4一般資料 選取2019年5—12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院診斷為氣陰兩虛型藥物依賴性便秘患者74例，按照1∶1的比例隨機分為對照組與治療組，其中治療組有2例未完成研究予以剔除。治療組35例，男14例，女21例；年齡25～69歲，平均54.1歲；病程1～30年，平均5.9年。對照組37例，男12例，女25例；年齡25～70歲，平均51.4歲；病程1～30年，平均6.3年。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審查和批準(zhǔn)(2018SHL-KYYS-22)。

1.5治療方法

1.5.1對照組 予乳果糖口服液+加味芪榔方模擬劑治療8周。乳果糖口服液由Abbott公司生產(chǎn)(進口藥品注冊證號H20171057)，每次30 mL，每日早餐時服用；中藥模擬劑由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作，每瓶藥液規(guī)格為500 mL，每次口服250 mL，每天2次。

1.5.2治療組 予加味芪榔方+乳果糖口服液模擬劑治療8周。加味芪榔方由黃芪15 g、檳榔15 g、知母9 g、玉竹15 g、全瓜蔞15 g、枳殼15 g、生白術(shù)30 g、火麻仁30 g、白芍30 g組成，由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科煎制并滅菌分裝，每瓶藥液規(guī)格為500 mL，每次口服250 mL，每天2次。乳果糖口服液模擬劑由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作，每次30 mL，每日早餐時服用。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1便秘主要癥狀評分 治療前后對糞便性狀，排便費力，排便時間，下墜、不盡、脹感，排便頻率，腹脹6項便秘主要癥狀進行評分，評分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻[6-7]，見表1。

表1 便秘主要癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)

1.6.2中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照《功能性便秘中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[8]，將氣陰兩虛型便秘主癥(排便次數(shù)、大便干結(jié)、排便無力)以及次癥(納呆、腹脹、乏力、排便不盡、心煩少眠)分級量化為無、輕、中、重4級，主癥對應(yīng)評分為0分、2分、4分、6分，次癥對應(yīng)評分為0分、1分、2分、3分。

1.6.3血清炎癥因子水平 分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，離心后取上清，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作檢測血清中核因子-κB(NF-κB)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)水平。

1.6.4臨床療效 治療8周后進行療效評定，評價標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制定，運用尼莫地平法計算療效指數(shù)[(治療前癥狀總積分-治療后癥狀總積分)/治療前癥狀總積分×100%]。臨床痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥70%但<95%；有效：臨床癥狀減輕，療效指數(shù)≥30%但<70%；無效：臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重，療效指數(shù)<30%；總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.6.5復(fù)發(fā)率 治療結(jié)束后4周對臨床痊愈、顯效、有效者進行隨訪，參照文獻[10]計算復(fù)發(fā)指數(shù)，復(fù)發(fā)指數(shù)=(隨訪時癥狀總積分-治療后癥狀總積分)/隨訪時癥狀總積分×100%。復(fù)發(fā)指數(shù)≥30%或服用瀉藥則為復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后便秘主要癥狀積分比較 2組患者治療后糞便性狀，排便費力，排便時間，下墜、不盡、脹感，排便頻率，腹脹積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組患者糞便性狀、排便費力、排便時間、排便頻率、腹脹積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組氣陰兩虛型藥物依賴性便秘患者治療前后便秘主要癥狀積分比較[M(P25,P75)，分]

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后各項中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后除排便不盡積分外，治療組其他各項中醫(yī)癥狀積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組氣陰兩虛型藥物依賴性便秘患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[M(P25,P75)，分]

2.32組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組患者治療后血清NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-12水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療后治療組患者各指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組氣陰兩虛型藥物依賴性便秘患者治療前后血清NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-12 水平比較

2.42組臨床療效比較 治療8周后，治療組總有效率為94.3%，對照組總有效率為81.1%，治療組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組氣陰兩虛型藥物依賴性便秘患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.52組復(fù)發(fā)率比較 治療結(jié)束后隨訪4周，治療組復(fù)發(fā)6例(18.2%)，對照組復(fù)發(fā)16例(53.3%)，2組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

慢性便秘是一種常見的持續(xù)性疾病，資料顯示世界各地成年人慢性便秘的患病率為2.5%～79%，各國之間的患病率差異較大[11]。在我國，便秘的患病率為8.2%，其中老年人便秘患病率為18.1%，兒童便秘患病率為18.8%[12]。隨著生活節(jié)奏的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變及社會-心理因素的影響，便秘的發(fā)病率也隨之上升[13]。長期便秘存在誘發(fā)結(jié)腸癌、肝病、乳腺疾病的可能，并可能導(dǎo)致惡性心律失常及腦血管意外的發(fā)生，從而危及患者生命[14]。由于慢性便秘的發(fā)病率較高及病患對此疾病缺乏正確認(rèn)知，濫用瀉劑的現(xiàn)象較普遍。長期服用瀉劑會擾亂腸道正常生理功能，導(dǎo)致腸道內(nèi)有充足糞便也不易產(chǎn)生正常蠕動和排便反射，而糞便積聚也會進一步加重腸道負(fù)擔(dān)[15]，需要藥物幫助排便，最終導(dǎo)致藥物依賴性便秘的形成。其中蒽醌類藥物屬于臨床常用的瀉藥，通過作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)從而增強腸道動力和刺激腸道分泌[16]。但蒽醌類瀉劑可破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞吸收、分泌、運動的變化，可引起腸黏膜損傷并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、損失[17-18]；加之便秘患者腸道菌群紊亂，導(dǎo)致有益菌減少，潛在致病菌增加，使毒素及游離抗原產(chǎn)生，激活免疫系統(tǒng)，使得免疫細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，從而加重腸道黏膜屏障損傷[19-20]。

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有對便秘的論述，如“大便難”“閉”“便溲難”“不能大便”等，后世又有“脾約”“閉”“陰結(jié)”“陽結(jié)”等稱謂。便秘一詞最早見于清代沈金鰲《雜病源流犀燭》一書之中。中醫(yī)學(xué)中雖無“藥物依賴性便秘”一名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“虛秘”的范疇。藥物依賴性便秘患者因長期服用攻伐藥物，伐傷陽氣致氣機失調(diào)，進而引起五臟六腑功能失常，氣血津液生化乏源，腸道津液虧虛則腸腑失潤，氣機失調(diào)又使得推動乏力，糟粕停于腸道而成燥結(jié)。另患者因疾病反復(fù)遷延，氣血津液漸虧，臟腑氣化功能失調(diào)，加之“藥毒”纏綿難去，部分患者又因年老氣血津液本不足，進一步導(dǎo)致疾病遷延難愈。結(jié)合藥物依賴性便秘的病因病機，本課題組確立益氣養(yǎng)陰、潤腸通便為其治療大法，并自擬加味芪榔方用于治療藥物依賴性便秘。

加味芪榔方中黃芪為補氣之要藥，氣旺則血旺，臟腑功能得健，故水谷精微得以化生?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪具有增強機體免疫功能、抗菌、抗病毒的作用[21]。檳榔善行氣消積，尤專利腸胃之氣，且可通利二便。檳榔有效成分檳榔堿具有促進胃腸運動和腺體分泌的作用[22]。玉竹味甘，微寒，善養(yǎng)肺胃之陰，其活性成分具有免疫調(diào)節(jié)作用[23]。知母甘寒滋潤，可生津潤燥，其水煎液具有通便作用，其有效成分知母皂苷可以抑制IL-6、TNF-α等炎性因子的表達而發(fā)揮抗炎作用[24]。瓜蔞仁與火麻仁味甘質(zhì)潤，富含油脂，長于潤腸通便，瓜蔞中有效成分能明顯抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB表達[25]，同時具有抑菌致瀉、調(diào)節(jié)免疫的作用，并在組織生長及修復(fù)過程中起重要作用[26]?；鹇槿视湍艽碳つc黏膜，使腸蠕動加快，減少大腸吸收水分，具有明顯的潤腸、通便功能[27]；還可以降低血清炎癥因子的表達，減輕便秘大鼠腸道炎性損傷[28]。枳殼與瓜蔞皮為伍可理氣寬胸、消痞除脹，枳殼中的有效成分具有調(diào)節(jié)胃腸運動、抗炎抑菌作用[29]。生白術(shù)既能燥濕利水，復(fù)能健脾益氣，白術(shù)有效成分對胃腸道運動具有雙向調(diào)節(jié)作用，可以抑制促炎性細(xì)胞因子的生成而起到抗炎作用，具有治療胃腸黏膜損傷的潛力[30]。白芍養(yǎng)血潤燥、緩急止痛，白芍有效成分可以降低結(jié)腸血管活性腸肽和水通道蛋白4的表達，增加腸道內(nèi)水分，且使腸道平滑肌張力降低[31]；其有效成分還可以通過降低炎性因子的表達減輕大鼠實驗性結(jié)腸炎的炎性損傷[32]。全方攻補兼施，以溫和潤下為主，輔以溫通補益之法，體現(xiàn)中醫(yī)標(biāo)本兼治的治療思想，具有多靶點、整體調(diào)節(jié)的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組便秘主要癥狀積分(除下墜、不盡、脹感積分)、中醫(yī)癥狀積分(除排便不盡積分)及血清NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-12水平均明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組，隨訪4周復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。提示加味芪榔方治療氣陰兩虛型藥物依賴性便秘可明顯減輕癥狀，近遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于對照組，分析與加味芪榔方可以降低血清炎癥因子水平，減輕患者腸道黏膜的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖。