周雨梅，周夢(mèng)林，陳丹青

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，杭州 310000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是常見(jiàn)的產(chǎn)科并發(fā)癥之一，與一系列不良圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)，如子癇前期、剖宮產(chǎn)、羊水過(guò)多、巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫等[1-3]，同時(shí)也會(huì)影響GDM孕婦及其子代出現(xiàn)糖尿病、心血管疾病和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[4]。通過(guò)有效治療，將孕婦血糖控制在正常范圍內(nèi)，可改善母嬰近期及遠(yuǎn)期圍產(chǎn)結(jié)局。近年來(lái)，我國(guó)GDM發(fā)病率不斷升高。但我國(guó)幅員遼闊，各地區(qū)間醫(yī)療資源差異大，基層醫(yī)院難以實(shí)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)門診或一日門診等規(guī)范化診治流程，導(dǎo)致大部分GDM孕婦無(wú)法得到有效治療，影響圍產(chǎn)結(jié)局。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)異常項(xiàng)數(shù)與不良圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)[5]，且國(guó)內(nèi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，確診的GDM中單項(xiàng)OGTT升高者占比最高[6]。本研究通過(guò)分析OGTT單項(xiàng)升高的GDM孕婦圍產(chǎn)結(jié)局，旨在為GDM分級(jí)管理模式提供依據(jù)，為基層醫(yī)院針對(duì)不同程度糖耐量受損GDM孕婦制定個(gè)體化診療方案提供臨床證據(jù)，提高臨床工作效率，改善孕婦生活質(zhì)量及圍產(chǎn)結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 回顧性收集2015年11月1日至2018年4月30日在我院定期產(chǎn)檢并成功分娩孕婦共35783例，診斷為GDM的孕婦共6448例，其中單項(xiàng)OGTT升高者3671例(56.93%)，兩項(xiàng)OGTT升高者2172例(33.69%)，三項(xiàng)OGTT升高者605例(9.38%)。本研究流程及內(nèi)容嚴(yán)格參照我院倫理委員會(huì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并已取得醫(yī)院倫理委員會(huì)研究許可。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，單項(xiàng)OGTT指標(biāo)異常；(2)單胎；(3)臨床資料齊全；(4)排除孕前伴有心臟病、高血壓、肝腎等嚴(yán)重臟器疾病患者，以及孕前合并糖尿病、甲狀腺疾病等代謝性疾病患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的GDM孕婦共2912例，根據(jù)OGTT血糖值，分為空腹血糖升高組(空腹組)、服糖后1h血糖升高組(1h組)及服糖后2h血糖升高組(2h組)。同期隨機(jī)納入正常妊娠孕婦1676例為對(duì)照組(NGT組)。

1.2 GDM診斷方法及標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象于孕24～28周行OGTT試驗(yàn)，采集標(biāo)本前禁食10h，于次日清晨空腹5min內(nèi)口服300mL含75g葡萄糖的液體，分別檢測(cè)空腹、服糖后1h、服糖后2h血糖。參照2010年IADPSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，空腹血糖≥5.1mmol/L，服糖后1h血糖≥10.0mmol/L，服糖后2h血糖≥8.5mmol/L，符合其中任意一項(xiàng)即確診。

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集患者的年齡、孕前體重、身高、孕期增重、胰島素治療情況、分娩前糖化白蛋白、圍產(chǎn)結(jié)局。孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)=體重/身高2。巨大兒定義為新生兒出生體重≥4000g；大于胎齡兒(large for gestational age,LGA)定義為新生兒出生體重>90個(gè)百分位；新生兒低血糖定義為出生后初次末梢血糖<2.2mmol/L；羊水過(guò)多定義為分娩時(shí)羊水量>2000mL；產(chǎn)后出血定義為胎兒娩出后24h內(nèi)，陰道分娩者出血量≥500mL，剖宮產(chǎn)者出血量≥1000mL。

1.4 孕期血糖控制目標(biāo)及治療措施 我院開(kāi)設(shè)圍產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)門診和妊娠期糖尿病一日門診，開(kāi)展健康教育、醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)管理、運(yùn)動(dòng)、自我血糖監(jiān)測(cè)和必要時(shí)胰島素治療。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖≤5.3mmol/L，餐后2h血糖≤6.7mmol/L。監(jiān)測(cè)血糖3～5天，如血糖水平仍不達(dá)標(biāo)，則使用胰島素治療。

2 結(jié) 果

2.1 孕婦的一般資料比較 35783例孕婦中，6448例被診斷為GDM，發(fā)生率為18.01%。本研究納入OGTT單項(xiàng)升高的GDM孕婦共2912例，其中空腹組392例(13.46%)，1h組1187例(40.76%)，2h組1333例(45.78%)。空腹組、1h組及2h組患者的年齡、孕前BMI均分別大于NGT組，1h組及2h組的孕期增重均分別小于NGT組，空腹組的分娩前糖化白蛋白值顯著高于1h組、2h組及NGT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05/6)。見(jiàn)表1。

表1 孕婦一般資料比較

2.2 圍產(chǎn)結(jié)局分析 空腹組初次剖宮產(chǎn)和巨大兒的發(fā)生率顯著高于NGT組、1h組及2h組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間妊娠期高血壓疾病、羊水過(guò)多、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、新生兒窒息及新生兒低血糖的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 4組孕婦圍產(chǎn)結(jié)局比較

2.3 OGTT單項(xiàng)升高與圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)性分析 調(diào)整孕婦年齡、孕前BMI、孕期增重后logistic回歸分析顯示，空腹組初次剖宮產(chǎn)、巨大兒和LGA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是NGT組的1.35倍(95%CI為1.04～1.76)、2.15倍(95%CI為1.49～3.09)及2.37倍(95%CI為1.76～3.18)。見(jiàn)表3。

表3 圍產(chǎn)結(jié)局logistic回歸分析

2.4 各組初次剖宮產(chǎn)指征分析 空腹組的剖宮產(chǎn)指征主要是巨大兒(21.00%)、胎兒窘迫(24.00%)和胎位異常及相對(duì)頭盆不稱(24.00%)；1h組、2h組的剖宮產(chǎn)指征主要是胎位異常及相對(duì)頭盆不稱(23.53%，22.09%)和胎兒窘迫(23.08%，21.69%);NGT組的剖宮產(chǎn)指征主要是胎位異常及相對(duì)頭盆不稱(22.52%)和胎兒窘迫(19.54%)。空腹組剖宮產(chǎn)指征中巨大兒的占比明顯高于1h組、2h組和NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05/6)。見(jiàn)表4。

表4 首次剖宮產(chǎn)指征分析

3 討 論

過(guò)去十年間，全球GDM發(fā)病率急劇增加至17%，地區(qū)患病率從10%到25%不等[8]。本研究顯示,我院GDM發(fā)生率為18.01%，這不僅與IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)臨界值下降有關(guān)，也可能與近年來(lái)人民生活水平提高及我院集中了大部分省內(nèi)高危GDM孕婦有關(guān)。

GDM會(huì)導(dǎo)致一系列短期及長(zhǎng)期并發(fā)癥，短期并發(fā)癥如巨大兒、子癇前期、羊水過(guò)多、新生兒低血糖、新生兒窒息等，并且相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)到妊娠期和新生兒期之后。GDM是母親發(fā)展成2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，也可能增加后代出現(xiàn)肥胖、糖耐量異常的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究證實(shí)，OGTT異常項(xiàng)數(shù)與GDM孕婦不良圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)，特別是空腹血糖合并餐后血糖異常者[5]。本研究確診為GDM的患者中，單項(xiàng)OGTT升高者占56.93%，兩項(xiàng)OGTT升高者占33.69%，三項(xiàng)OGTT升高者占9.38%。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道OGTT異常項(xiàng)數(shù)的構(gòu)成比分別為60.7%、15.6%及23.7%[6]，OGTT單項(xiàng)升高者占大多數(shù)。本研究詳細(xì)分析OGTT單項(xiàng)升高的GDM孕婦圍產(chǎn)結(jié)局，為GDM分級(jí)管理模式提示臨床依據(jù)，有助于基層醫(yī)院開(kāi)展精準(zhǔn)治療，減輕臨床工作負(fù)擔(dān)。

分析各組孕婦的一般資料發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)OGTT升高的GDM組孕婦年齡、孕前BMI顯著高于NGT組孕婦。一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明，隨著年齡增長(zhǎng)，GDM發(fā)病率隨之上升[9]，機(jī)制可能是隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體內(nèi)胰島素受體數(shù)量減少導(dǎo)致胰島素拮抗，同時(shí)高齡孕婦基礎(chǔ)代謝率下降更易導(dǎo)致脂肪堆積，進(jìn)一步加重胰島素拮抗。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，BMI每增加1kg/m2，發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加14%。對(duì)于超重和肥胖的女性，妊娠前減輕體重能降低發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。因此育齡期女性在最佳生育年齡完成生育，同時(shí)妊娠前控制體重，可降低GDM發(fā)病率。

本研究還發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)OGTT異常的GDM孕婦孕期增重均小于NGT組，且服糖后血糖異常組孕期增重顯著小于NGT組。孕期增重過(guò)度會(huì)增加GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并會(huì)增加母體產(chǎn)后肥胖或加重肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，影響長(zhǎng)遠(yuǎn)健康。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究推薦，對(duì)于BMI在18.5～24.9kg/m2的單胎妊娠孕婦，孕期增重應(yīng)控制在11.5～16.0kg[12]。結(jié)合本研究，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)門診和GDM一日門診的干預(yù)，OGTT單項(xiàng)異常的GDM孕婦孕期增重控制良好，1h組和2h組的控制效果較空腹血糖組更好。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，空腹組GDM孕婦分娩前糖化白蛋白值明顯高于1h組、2h組及NGT組。糖化白蛋白反應(yīng)的是檢測(cè)前2～3周的平均血糖濃度，提示在相同的干預(yù)下，1h組及2h組的血糖控制效果可能較空腹組更好。

本研究發(fā)現(xiàn)，空腹組巨大兒的發(fā)生率顯著高于1h組、2h組和NGT組，校正了年齡、孕期增重及孕前BMI后，空腹組巨大兒、LGA的發(fā)生率分別是NGT組的2.15倍和2.37倍。在HAPO研究中，空腹血糖異常GDM婦女的LGA新生兒(19.5%)高于空腹血糖正常GDM婦女(12.6%)[13]。已有研究證實(shí)，相比服糖后血糖，空腹血糖對(duì)巨大兒的預(yù)測(cè)價(jià)值更高[14]。這可能與空腹血糖和服糖后血糖升高的機(jī)制不同有關(guān)，前者反應(yīng)的是體內(nèi)基礎(chǔ)胰島素分泌水平，而后者反應(yīng)的是胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能?？崭?fàn)顟B(tài)下，孕婦對(duì)胰島素的敏感性下降，空腹血糖升高，因此需要額外的胰島素來(lái)克服胰島素抵抗，從而導(dǎo)致空腹胰島素水平升高。這已在以前研究中得到證實(shí)，空腹血糖異常的患者與餐后血糖水平異常的患者相比，空腹胰島素水平更高[15]。先前的研究表明，孕婦嚴(yán)重的胰島素拮抗是巨大兒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]，胎兒長(zhǎng)期處于高胰島素血癥環(huán)境中，促進(jìn)脂肪、蛋白合成和抑制脂解作用，導(dǎo)致軀體過(guò)度發(fā)育。

本研究發(fā)現(xiàn)，空腹組的初次剖宮產(chǎn)率顯著高于NGT組、1h組和2h組，1h組和2h組的初次剖宮產(chǎn)率與NGT組無(wú)差異。進(jìn)一步分析各組剖宮產(chǎn)的原因，發(fā)現(xiàn)21%的空腹組GDM孕婦因巨大兒導(dǎo)致剖宮產(chǎn)終止妊娠，這一占比明顯高于服糖后血糖異常的2h組及NGT組，而其他剖宮產(chǎn)原因如胎兒窘迫、重度子癇前期、胎盤因素、羊水過(guò)少、胎位異常及相對(duì)頭盆不稱等占比，各組間均無(wú)差異。提示空腹組GDM孕婦巨大兒發(fā)生率高在一定程度上導(dǎo)致初次剖宮產(chǎn)率上升?？紤]到巨大兒、LGA可能對(duì)圍產(chǎn)期造成的后果，空腹血糖異常者可能需更積極地干預(yù)，如胰島素治療，以達(dá)到更高的血糖控制效果，從而降低巨大兒、LGA的發(fā)生率，改善圍產(chǎn)結(jié)局。

本研究也存在一定局限：本文為單中心研究，我院地處經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，患者健康意識(shí)強(qiáng)、依從性高，故本研究難以觀察到血糖控制不佳患者的不良圍產(chǎn)結(jié)局；本研究為回顧性研究，除外糖化白蛋白外，缺乏更直接的數(shù)據(jù)說(shuō)明GDM孕婦在接受臨床干預(yù)后的血糖控制水平，這在今后的研究中有待進(jìn)一步完善。

綜上所述，鼓勵(lì)育齡期女性在合適的年齡有計(jì)劃懷孕，同時(shí)孕前控制體重。對(duì)于OGTT單項(xiàng)升高的GDM孕婦，重點(diǎn)關(guān)注空腹血糖升高者，做好監(jiān)督及指導(dǎo)工作,督促其合理控制飲食,必要時(shí)及時(shí)使用胰島素控制血糖，以減少巨大兒發(fā)生率，從而降低初次剖宮產(chǎn)率，改善圍產(chǎn)結(jié)局。