史恒峰，王棟，陳志萍

2019年12月在中國(guó)武漢地區(qū)，新型冠狀病毒引起的肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）被發(fā)現(xiàn)，其后傳播極其迅速，截至 2020 年 6 月 7 日，全國(guó)累計(jì)84 630 例確診病例出現(xiàn)，防疫形勢(shì)非常嚴(yán)峻。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委2020年3月3日印發(fā)的第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，影像學(xué)表現(xiàn)在該病的診斷、分型、解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)中均有著重要地位，并且前期的診療工作中我們發(fā)現(xiàn)影像表現(xiàn)與流行病史和臨床特征比較具有一定的時(shí)間順序性，本研究分析該特性，希望為更好的指導(dǎo)新冠肺炎的治療和評(píng)估提供參考意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1―2 月安慶市立醫(yī)院確診且在院治療的NCP 病人81 例，其中男48 例（59.3%），女33 例（40.7%），年齡（43±13）歲，年齡范圍為16～80 歲。無(wú)癥狀感染者3 例（3.7%），輕型3例（3.7%），普通型74 例（91.4%），重型1 例（1.2%），危重型0 例（0%）。且病人中13 例（16%）有基礎(chǔ)疾病或相關(guān)手術(shù)史，含肺氣腫3 例，肺結(jié)核1 例，糖尿病 3 例，高血壓 5 例，心臟病 1 例，近 5 年內(nèi)肺部或心臟手術(shù)史3 例，部分病人同時(shí)具有以上多種疾病或手術(shù)史。納入標(biāo)準(zhǔn)：病原學(xué)標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)新型冠狀病毒核酸為陽(yáng)性的病人，發(fā)病后7 d內(nèi)行CT 檢查且圖像清晰度能用于診斷。入組病例含病程中癥狀輕微但無(wú)明顯影像學(xué)改變的輕型病人，有影像學(xué)表現(xiàn)但無(wú)明顯新型冠狀病毒肺炎臨床表現(xiàn)的無(wú)癥狀感染者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)以上病原學(xué)證據(jù)者。無(wú)明顯臨床癥狀也無(wú)影像學(xué)表現(xiàn)的新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性者。病人或其近親屬知情同意，簽署知情同意書(shū)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 影像學(xué)檢查方法

使用美國(guó)通用公司16 排螺旋CT（GE BrightSpeed），檢查前訓(xùn)練病人吸氣屏氣。首先掃描胸部正位定位像，然后確定肺部掃描范圍（自肺尖部至較低膈腳下方1 cm），并調(diào)整肺部CT的實(shí)際掃描長(zhǎng)度。

掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚度為7.5 mm，螺距0.625 mm。掃描后重建層厚為5 mm 的縱隔窗圖像和層厚1.25 mm 的肺窗HRCT 圖像，并將數(shù)據(jù)發(fā)送至GE aw4.7 后處理工作站和PACS系統(tǒng)。

1.3 臨床特征的時(shí)間點(diǎn)記錄

記錄每例病人自疫源地（武漢）返鄉(xiāng)日期（return date，RD）或明確接觸確診病人的具體日期（contact date，CD），若多次接觸確診病人則記錄最后一日，若接觸史不明確則記錄最后一次處于多人密閉環(huán)境的日期CD，若返鄉(xiāng)前即開(kāi)始發(fā)病則不記錄。記錄9項(xiàng)主要病毒性肺炎臨床癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、乏力、咽痛、頭痛、肌肉酸痛、消化道癥狀）首次出現(xiàn)的日期（symptom date1，SD1）。全部病程中（含入院前及院內(nèi)）體溫上升和下降恢復(fù)的具體日期（以當(dāng)日最高腋窩溫度37.3 ℃為界），體溫上升達(dá)到異常首日（temperature date1，TD1），體溫下降達(dá)到正常首日（temperature date2，TD2）。治療后呼吸道及其他臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)（與全身癥狀最差日比較）的日期（symptom date2，SD2）。若為無(wú)癥狀感染者則以上臨床或體溫項(xiàng)目記錄為0。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的時(shí)間點(diǎn)記錄

記錄咽拭紙或肛拭紙標(biāo)本核酸檢測(cè)首次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的日期（nucleic acid date positive，ND），治療后轉(zhuǎn)歸為陰性并持續(xù)至出院的時(shí)間點(diǎn)（nucleic acid date negative，ND）；首次核酸檢測(cè)是陰性的，記錄其出現(xiàn)日期為ND。

1.5 影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)間點(diǎn)的記錄

記錄首次CT 檢查的日期及結(jié)果是否為陽(yáng)性，若首次CT檢查結(jié)果為陽(yáng)性，記錄其日期為（CT1）；若首次CT 檢查為陰性，記錄其日期為（CT1）。記錄病程中影像學(xué)表現(xiàn)達(dá)到峰值的日期（CT2）并根據(jù)5 分法評(píng)分峰值病灶的影像學(xué)表現(xiàn)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0分無(wú)病變，1分少量病變，2分中等量病變，3 分大量病變，4 分彌漫性病變。記錄出院前最后一次CT 檢查的日期（CT3）并評(píng)分殘余病灶的影像學(xué)表現(xiàn)?！坝跋駥W(xué)峰值”是指橫向比較整個(gè)病程中所有影像學(xué)資料后肺部病灶范圍、數(shù)量、病變程度進(jìn)展達(dá)到最大值（若部分病灶進(jìn)展但部分消退仍定義為進(jìn)展），由兩位影像科主治醫(yī)師使用雙盲法獨(dú)立評(píng)估，兩人評(píng)價(jià)不一致時(shí)，請(qǐng)第三位高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)師共同討論決定。若為無(wú)影像學(xué)改變的輕型病人則以上項(xiàng)目記為0。

1.6 影像學(xué)時(shí)間點(diǎn)與臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常時(shí)間點(diǎn)的比較

計(jì)算并記錄RD 或CD 與SD1 之間的日期差，可視作臨床潛伏期（clinical latent period，CLP）=SD1-RD/CD。首次影像學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性或陰性的日期CT1 或CT1與臨床癥狀發(fā)生日之差，可視作影像學(xué)-臨床潛伏期，其中粗潛伏期（radiographic latent period1，RLP1）=CT1-SD1，真潛伏期 RLP=CT1-SD1。將CT2 和TD2 與之間相隔的天數(shù)定義為影像學(xué)-體溫滯后期（radiographic lag period2，RLP2）=CT2-TD2，SD2與CT2之間的差值定義為臨床-影像學(xué)恢復(fù)期（recovery phase，RP）=SD2-CT2。計(jì)算ND與CT1 之間的差值可作為核酸轉(zhuǎn)陽(yáng)-影像學(xué)潛伏期（nucleic acid latent period1，NP1）=ND-CT1，而 ND與CT2 的差值應(yīng)可以看做核酸轉(zhuǎn)陰-影像學(xué)滯后期（nucleic acid latent period2，NP2）=ND-CT2。計(jì)算ND 與SD1 的差值可作為核酸真潛伏期NP=NDSD1。

以上項(xiàng)目若各日期差為正值則正常記錄，若為同一天記錄為0，為負(fù)值則在數(shù)字前加-。因RD 與SD1 之差可能短于病毒潛伏期，故在其差值CLP 前加＞，并單獨(dú)計(jì)算其CLP。若返鄉(xiāng)前即開(kāi)始發(fā)病或無(wú)明確接觸史則不計(jì)算CLP。有影像學(xué)表現(xiàn)的無(wú)癥狀感染者僅計(jì)算影像學(xué)潛伏期CT1-RD/CD 和NP1、NP2，輕型病人僅計(jì)算CLP。

2 結(jié)果

2.1 病人來(lái)源及起病時(shí)臨床癥狀情況

自疫源地返回的一代病人共45 例（55.6%），接觸疫源地病人被傳播的二代病人共31 例（38.3%），接觸二代病人被傳播的三代病人有3 例（3.7%），證明由于政府防疫措施的有力和及時(shí)，NCP 肺炎在非疫源地的傳播得到有效抑制。無(wú)明確疫源接觸史的有2 例（2.5%），說(shuō)明極少數(shù)情況下會(huì)有不明途徑的傳播。

首次臨床癥狀的發(fā)生為78 例（96.3%），按發(fā)生頻率排序?yàn)?：發(fā) 熱 65 例（80.2%），咳嗽 54 例（66.7%），咳痰33 例（40.7%），其中僅5 例咳少量黃痰，剩余28 例均為少量白痰。乏力29 例（35.8%），畏寒26 例（32.1%），胸悶20 例（24.7%），其中2 例伴有胸痛，1 例伴有心慌。肌肉酸痛19 例（23.5%），其中14 例為全身肌肉酸痛，3 例為背痛，1 例為腰痛，1例為下肢痛。消化道癥狀18 例（22.2%），其中含納差9例，惡心6例，腹脹2例，腹瀉2例，嘔吐2例多種具體癥狀。頭痛15 例（18.5%），其中9 例伴頭暈。咽痛9 例（11.1%），其中1 例伴口干?？梢钥闯霭l(fā)熱及呼吸道癥狀為NCP 病人起病時(shí)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。

2.2 潛伏期及起病期影像學(xué)時(shí)間特征分析

CLP一般在7 d 左右，但無(wú)論是有明確接觸日的NCP 病人還是僅有明確返鄉(xiāng)日的武漢歸來(lái)病人，CLP 的范圍均在0～26 d不等，變化幅度較大。

RLP1 的中位數(shù)為3 d，其中有15 例（20%）為 1 d，且僅有2例（2.7%）的病人RLP1為負(fù)值，說(shuō)明絕大部分的CT1 均在SD1 出現(xiàn)后，且以1 d 較多，但也有極少數(shù)病人的SD1出現(xiàn)發(fā)生于CT1之后。見(jiàn)表1。

表1 新型冠狀病毒肺炎潛伏期/滯后期統(tǒng)計(jì)表

有RLP的病人為6 例，占病人總數(shù)的7.4%，意味著少數(shù)病人發(fā)病后5 d 內(nèi)核酸篩查都有可能是陰性。

無(wú)癥狀感染者的影像學(xué)潛伏期的部分病人數(shù)量很少，且影像學(xué)表現(xiàn)輕微（影像學(xué)峰值評(píng)分均值僅為1.67分），病情發(fā)生和發(fā)展緩慢。

NP1的范圍為-6～7 d。說(shuō)明在CT1前后一周內(nèi)都有可能檢測(cè)出核酸為陽(yáng)性，但是CT1 當(dāng)日有26 例（33.3%）病人核酸檢測(cè)為陽(yáng)性，其后4 d 共有59 例（75.6%）的大部分受試者核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陽(yáng)。也有小部分人12例（15.4%）的核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性早于CT1。

2.3 恢復(fù)期影像學(xué)指標(biāo)與臨床、病原學(xué)指標(biāo)的時(shí)間關(guān)系

大部分病人51 例（77.3%）的RLP2 均在體溫下降之后，甚至在體溫下降后還可能有所進(jìn)展，其中體溫下降當(dāng)日有8 例（12.1%），以后4 d 共有35 例（53%）。但也有小部分人15 例（22.7%）體溫的下降晚于CT2。

RP 的統(tǒng)計(jì)結(jié)果證明大部分病人58 例（78.4%）的全身癥狀的緩解SD2均在影像學(xué)表現(xiàn)開(kāi)始緩解之后，其中CT2當(dāng)日和以后4 d共有41例（55.4%）。但也有小部分病人16 例（21.6%）的SD2 緩解早于CT2。

NP2 的范圍為-7～20 d，其中73 例（94.8%）為0或正值，說(shuō)明絕大部分核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陰均發(fā)生于CT2出現(xiàn)之后。但也有小部分人4例（5.2%）核酸轉(zhuǎn)陰先于CT2。

NP 的人數(shù)為 6 例，占病人總數(shù)的 7.4%，NP 的范圍為0～6 d，意味著很小部分NCP 病人在發(fā)病臨床癥狀出現(xiàn)后1周內(nèi)都具有核酸檢測(cè)仍是陰性的可能性，防疫工作者在篩查工作中應(yīng)有所注意。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)的評(píng)分分析

影像學(xué)峰值日肺部病變的評(píng)分結(jié)果顯示大部分NCP病人55例（73.3%）病情程度均為輕度或中度，大量病變及彌漫性病變的僅占26.7%。而出院前末次影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)分表明大部分病人（88%）出院前肺部病灶也可達(dá)到輕度或中等程度，不會(huì)造成嚴(yán)重后果。但同時(shí)完全吸收，評(píng)分為0 者僅占5.3%，說(shuō)明同時(shí)肺部病灶的吸收期也較慢，可能在出院后需要長(zhǎng)期恢復(fù)。并且有6.7%的病人出院前仍評(píng)估為大量或彌漫性病灶，更證明了NCP 肺炎病程的持續(xù)性。兩位觀察者對(duì)于肺部病灶影像學(xué)峰值的評(píng)估一致性：Kappa 系數(shù)為0.82，兩位觀察者評(píng)價(jià)一致性強(qiáng)。見(jiàn)表2。

表2 新型冠狀病毒肺炎各影像學(xué)評(píng)分的人數(shù)/例（%）

3 討論

擇機(jī)影像學(xué)檢查結(jié)合首次臨床癥狀出現(xiàn)日在NCP 發(fā)病初期具有重要指導(dǎo)意義。臨床潛伏期的判斷不具有很強(qiáng)的臨床價(jià)值，首先其長(zhǎng)度最長(zhǎng)可達(dá)26 d，不同的個(gè)體中差異性較大，其次相當(dāng)一部分病例曾多次乘坐交通工具或在多人密閉場(chǎng)合聚集，故無(wú)法厘清接觸傳染者的確切日期；而且很多二代被傳染者多次接觸不同的一代傳播者、很多一代者本身并無(wú)核酸陽(yáng)性的確診史，造成傳染日期更難以判斷，所以在疫情初期核酸檢測(cè)條件缺乏下單純希望通過(guò)潛伏期來(lái)篩查NCP 感染者難度非常大。棘手的是即使作為確診手段的核酸檢測(cè)不但假陰性率高、獲得結(jié)果耗時(shí)長(zhǎng)、需要反復(fù)多次采樣，還存在一個(gè)窗口期，本研究發(fā)現(xiàn)至少7.4%的人早期核酸結(jié)果呈陰性，TAO 等也統(tǒng)計(jì)了首次核酸檢測(cè)由陰性轉(zhuǎn)呈陽(yáng)性需要（5.1±1.5）d。可能有25%的病人存在首次影像學(xué)檢查為陰性，在SD1 出現(xiàn)后的影像學(xué)潛伏期間的核酸檢測(cè)和影像學(xué)結(jié)果均存在陰性的可能，不但讓防疫工作者產(chǎn)生誤判，還可能讓漏診的NCP病人因未被及時(shí)隔離而出現(xiàn)疫情傳播。

NCP 首次臨床癥狀的出現(xiàn)形式多樣，但仍舊和其他病毒性肺炎一樣，以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為最常見(jiàn)癥狀，且發(fā)生率和病人自我感知度較高，易于回溯具體日期。加入SD1和窗口期相對(duì)較窄的CT1作為前后兩個(gè)標(biāo)桿后，可以分別在影像學(xué)-臨床潛伏期后和核酸轉(zhuǎn)陽(yáng)-影像學(xué)潛伏期后做CT 掃描和RTPCR 檢測(cè)，能有效提高對(duì)NCP 病人的篩查效能。影像學(xué)檢查特別是胸部CT檢查迅捷且普及度高，全國(guó)大部分縣鎮(zhèn)級(jí)以上醫(yī)院均有配備，而且影像學(xué)結(jié)果的客觀性更強(qiáng)，在NCP 的早期篩查中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，研究發(fā)現(xiàn)胸部CT 檢查對(duì)于 NCP 診斷還具有很高的敏感度，可以作為首選手段加以運(yùn)用。

峰值影像學(xué)的判定結(jié)合全身癥狀的緩解在NCP 恢復(fù)期的預(yù)測(cè)和評(píng)估作用明顯。雖然體溫恢復(fù)正常3 d 以上作為解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)中的重要一項(xiàng)，但體溫的正常不能完全代表NCP 病情的恢復(fù)，異常也不能完全代表NCP 病情的加重。本組中一例重型病人，體溫正常多日，但呼吸道癥狀持續(xù)加重，氧飽和度僅為84%，最后轉(zhuǎn)為危重型后轉(zhuǎn)院；還有15例（18.5%）病人全程并無(wú)體溫的異常以及少數(shù)病人入院治療前體溫已恢復(fù)正常；3 例（3.7%）病人在臨床緩解期體溫短暫升高超過(guò)38 ℃，停用干擾素后體溫下降，最終考慮藥物引起的高熱。77.3%的病人體溫恢復(fù)后影像學(xué)表現(xiàn)可能仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，尚未達(dá)到峰值。所以在排除掉藥物因素引起的體溫異常后，影像學(xué)-體溫滯后期結(jié)束再進(jìn)行CT 掃描更有可能獲得峰值影像學(xué)資料，能更加準(zhǔn)確和客觀的對(duì)NCP程度進(jìn)行評(píng)估。

全身癥狀的恢復(fù)情況在眾多指標(biāo)中對(duì)于判斷治療是否有效、病人是否進(jìn)入恢復(fù)階段具有決定性意義，呼吸功能的康復(fù)對(duì)處于臨床治療過(guò)程中的病人和治愈后病人的恢復(fù)至關(guān)重要。大部分病人（58 例，78.4%）的緩解發(fā)生于影像學(xué)緩解之后，所以出現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)吸收但呼吸道癥狀仍然存在的情況時(shí)，臨床醫(yī)生可以對(duì)病情做出即將好轉(zhuǎn)的預(yù)判。

連續(xù)兩次呼吸道標(biāo)本核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陰是出院標(biāo)準(zhǔn)中的必要項(xiàng)目，本研究發(fā)現(xiàn)大部分病人（73 例，94.8%）都有著核酸轉(zhuǎn)陰-影像學(xué)滯后期，所以在此期之后再進(jìn)行標(biāo)本采樣能顯著提高檢測(cè)效能，指導(dǎo)解除隔離出院。值得注意的是核酸指標(biāo)轉(zhuǎn)陰的變化性很大，本組中2 例（2.5%）病人院內(nèi)反復(fù)轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽(yáng)，而且國(guó)內(nèi)外多例報(bào)道少數(shù)病人病程達(dá)1 個(gè)月仍持續(xù)核酸陽(yáng)性，甚至轉(zhuǎn)陰出院后隨訪(fǎng)復(fù)查陽(yáng)性，NCP核酸表現(xiàn)差異性大考慮可能的原因有：應(yīng)用激素后病毒清除推遲；個(gè)體免疫力低下，病毒清除緩慢。故是否可將其作為出院標(biāo)準(zhǔn)仍有疑問(wèn)。

擇機(jī)核酸檢測(cè)指導(dǎo)合理配置醫(yī)療資源，擇機(jī)影像學(xué)檢查具有輻射防護(hù)意義。NCP 病人的核酸檢測(cè)篩查和臨床醫(yī)生選擇在病程中某日行核酸復(fù)查具有很大的主觀性。但CT1 和CT2 客觀性較強(qiáng)，可根據(jù)其結(jié)果決定核酸檢測(cè)的具體日期，在CT1 當(dāng)天及后3 d 內(nèi)能夠提高核酸檢測(cè)的陽(yáng)性率達(dá)74.5%，而在CT2出現(xiàn)的11 d再行核酸檢測(cè)能提高真陰性率達(dá)80.5%。從而避免了醫(yī)療資源的盲目使用，讓更多的疑似病例能夠在有限資源的前提下得到金標(biāo)準(zhǔn)確診的機(jī)會(huì)，并提高了有限數(shù)量隔離病房的周轉(zhuǎn)率和利用率。

有學(xué)者提出NCP 病人行CT 檢查對(duì)臨床處理的作用尚不清楚，影像學(xué)檢查過(guò)程中增加傳播風(fēng)險(xiǎn)，中/重度病人可以用 X 線(xiàn)檢查代替 CT等疑問(wèn)和建議。所以病程中盡可能減少NCP 病人的CT 檢查次數(shù)成為臨床需求。癥狀出現(xiàn)第3日再行影像學(xué)檢查能有效提高陽(yáng)性率。病人體溫恢復(fù)后，大部分影像學(xué)表現(xiàn)可能仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而后才出現(xiàn)病人全身癥狀的緩解，所以在此期間不必重復(fù)使用放射學(xué)檢查評(píng)估病情；出院前大部分病人都?xì)埓嬉恍┟Ａг罨蛩鳁l灶甚至彌漫性病灶尚未消失，不必要重復(fù)檢查吸收情況。

綜上所述，NCP 是一種流行性可控、大部分病情程度不重但病程較長(zhǎng)的疾病，其發(fā)展趨勢(shì)總體上符合病程中各節(jié)點(diǎn)時(shí)間順序流程圖中顯示的進(jìn)程順序，將潛伏期/滯后期統(tǒng)計(jì)表中的數(shù)字代入流程圖后能估算出每期所需天數(shù)，臨床醫(yī)生把握這種臨床-影像學(xué)時(shí)間順序特征將對(duì)NCP 病人的篩查和治療有所裨益。當(dāng)然本文總結(jié)和歸納的各類(lèi)時(shí)間點(diǎn)和潛伏期不是絕對(duì)的，甚至出現(xiàn)少數(shù)病例時(shí)間點(diǎn)顛倒和潛伏期為負(fù)值的情況。所以臨床工作者評(píng)估病程的同時(shí)也應(yīng)該考慮到這些少見(jiàn)情況的出現(xiàn)概率，并加以防范。

因?yàn)椴∪藬?shù)非常少且不具有臨床和影像學(xué)特征性，本文未將無(wú)影像學(xué)改變的無(wú)癥狀感染者納入研究。普通型NCP 病人從發(fā)病到CT 檢查時(shí)間明顯短于重型和危重型病人，而安徽不是疫源地且輸入病例大部分為赴武漢的青壯年務(wù)工人員，住院后均判定為輕型或普通型，故受樣本條件所限無(wú)法系統(tǒng)的研究重癥及危重癥病人的時(shí)間順序特征。