王育苗，李睿

伊伐布雷定是第一個選擇特異性竇房結(jié)I通道阻滯劑，具有降低心率的作用，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，伊伐布雷定不僅可以改善心衰病人的癥狀和預(yù)后，還能提高其生活質(zhì)量。2015年4月，伊伐布雷定獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于慢性心衰的治療，以減少因心衰惡化而住院的風(fēng)險，并于2015年4月29日在中國上市（批號H20150217）。但由于其上市時間短，臨床使用經(jīng)驗有限，因此對其不良反應(yīng)的監(jiān)測及安全性的評價尤為重要。

美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫是一個自發(fā)報告系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS），每年可收到約150萬份關(guān)于藥品和醫(yī)療設(shè)備的不良事件信息報告，反映真實世界的大量數(shù)據(jù)。2014年6月，美國啟動美國食品藥品管理局公共數(shù)據(jù)開放項目（openFDA）計劃，旨在面向公眾開放健康數(shù)據(jù)庫。openFDA 基于搜索的應(yīng)用程序接口（application programming interface，API）收集數(shù)據(jù)，使得開發(fā)者能夠像搜索引擎一樣通過文本字符進(jìn)行檢索，獲得FDA數(shù)據(jù)庫中的公共信息資源。OpenVigil FDA 是一種藥物警戒分析工具，使用openFDA 在線界面從FAERS 數(shù)據(jù)庫中訪問美國和國際藥物警戒數(shù)據(jù)，從而使藥物警戒結(jié)果直接應(yīng)用于實際臨床問題。通過對藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）信號的檢測可早期發(fā)現(xiàn)臨床藥物的安全性問題及潛在風(fēng)險。本研究旨在利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對伊伐布雷定進(jìn)行ADR信號檢測，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于open FDA 平臺，其ADE（Drug adverse events）原始數(shù)據(jù)由 FAERS 導(dǎo)入，且所有數(shù)據(jù)以《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）的首選語（PT）進(jìn)行編碼統(tǒng)計。本研究提取FAERS數(shù) 據(jù) 庫 2015 年 4 月 15 日 至 2020 年 11 月 17 日 接 收的伊伐布雷定的ADR報告并進(jìn)行信號挖掘分析。

1.2 數(shù)據(jù)檢索

本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigilFDA 分析工具，高效且準(zhǔn)確地通過應(yīng)用程序接口直接獲取OpenFDA 數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADR 報告信息。以“receivedate”字段限制檢索時間，“ivabra-dine”為檢索詞在“Drugname”字段中檢索，排除重復(fù)和信息不完整的報告，得到目標(biāo)藥物為首要懷疑藥物的ADR報告。

1.3 信號檢測方法

比值失衡測量法是目前國內(nèi)外ADR 監(jiān)測工作中最為廣泛應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖掘算法，其中每個信號表示藥物與不良事件或藥物相關(guān)不良事件之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，主要包括ROR 法、PRR法、綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA）、貝葉斯伽馬泊松分布縮減法（MGPS）等。本研究綜合利用較高靈敏度的ROR 法和 PRR 法，以比例失衡法四格表為基礎(chǔ)，利用Microsoft Excel（2010）進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計分析完成。警戒信號檢測標(biāo)準(zhǔn)為：（1）a ≥ 3。（2）ROR、PRR 95%

CI

下限＞1 提示生成1個可疑信號。

2 結(jié)果

2.1 伊伐布雷定不良事件報告基本信息

從FAERS 數(shù)據(jù)庫獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)過處理后得到總的ADR報告數(shù)為7 224 956份，以伊伐布雷定為首要懷疑藥物的目標(biāo)ADR 報告數(shù)為3136 份。數(shù)據(jù)顯示，上報國家主要集中于美國（55.99%），其次是英國、意大利。在性別比例上，男性（49.01%）略高于女性（33.86%），但目前尚未有相關(guān)文獻(xiàn)探討性別對伊伐布雷定ADR 發(fā)生的影響，仍需進(jìn)一步證實，且有部分性別未知（17.12%），也可能對男女比例有所影響。值得注意的是，本次所提取的報告中，年齡（54.43±19.29）歲，ADR 發(fā)生率最高的并沒有集中于老年病人（≥65 歲），而是以中青年（18～65 歲，43.34%）為主，這可能與伊伐布雷定的心率調(diào)節(jié)機制相關(guān)，臨床使用時需要提高警惕。上報國家、病人性別與年齡等基本信息見表1。

表1 伊伐布雷定不良事件報告的基本信息

2.2 ADR 信號挖掘結(jié)果

將從FAERS 數(shù)據(jù)庫獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)ROR法、PRR法均檢測出完全重合的伊伐布雷定ADR 信號63 個，去除考慮本身治療無效引起的信號，如藥物劑量遺漏等11 個信號后，共挖掘出52 個信號。頻次靠前的ADR 信號是呼吸困難（209次）、頭暈（157次）和低血壓（156次）；信號較強的是心動過速（ROR 95%

CI

54.04，PRR 95%

CI

52.88）、視力模糊（ROR 95%

CI

30.72，PRR 95%

CI

30.35）、迷惘狀態(tài)（ROR 95%

CI

16.76，PRR 95%

CI

16.66），臨床使用時需要引起注意。見表2。

表2 伊伐布雷定ADR 的發(fā)生頻次PT 排序和信號強度前20 位排序

2.3 ADR 累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)

將上述篩選后有信號的PT 按照其臨床表現(xiàn)進(jìn)行分組，同時與藥物說明書中列出的ADR 進(jìn)行對比，其中35 個是說明書中未列出的新的ADR 信號。ADR 累積系統(tǒng)主要體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?3.08%）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（19.23%）、心臟器官疾?。?9.23%）等。見表3。

表3 ADR事件累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3 討論

中國心血管疾病的患病率及死亡率一直處于上升階段，成為重大的公共衛(wèi)生問題。心率增快是心血管疾病的獨立危險因子，是心衰治療的重要靶點。伊伐布雷定被國內(nèi)外指南一致推薦用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰病人的治療，作為心率管理的主要藥物。

目前，由于伊伐布雷定上市時間短，國內(nèi)對其不良反應(yīng)的報道非常有限，臨床經(jīng)驗較為欠缺。SHIFT研究（伊伐布雷定治療慢性心力衰竭預(yù)后研究）中國亞組，共納入6 558例（年齡≥18歲，竇性心律，靜息心率≥70次/min，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%）有癥狀的慢性心衰病人，其數(shù)據(jù)分析顯示，伊伐布雷定最常見的ADR 為閃光現(xiàn)象和心動過緩。基于此，2020版伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國專家共識中又指出其ADR呈劑量依賴性，而對更多具潛在風(fēng)險的ADR 則沒有進(jìn)行較為詳盡的描述。因此，挖掘伊伐布雷定的ADR信號，對于臨床安全合理用藥具有重要意義。

3.1 新的ADR 信號

新的ADR 信號癥狀表現(xiàn)主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（7 個）、呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾?。? 個）、代謝及營養(yǎng)類疾病（3 個）等。其中，血清素綜合征、急性腎損傷等為嚴(yán)重的ADR，臨床使用時應(yīng)注意監(jiān)測。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病挖掘出的新的ADR 信號最多，提示伊伐布雷定在使用過程中，不要忽視神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)ADR。但迄今，國內(nèi)外文獻(xiàn)尚無有關(guān)伊伐布雷定導(dǎo)致的精神系統(tǒng)ADR 風(fēng)險狀況的系統(tǒng)性分析，僅有文獻(xiàn)個案報道顯示服用伊伐布雷定出現(xiàn)自殺未遂，睡眠質(zhì)量差、連續(xù)噩夢等，且發(fā)生率、機制等尚無定論，有待更多循證依據(jù)為臨床提供參考。

3.2 強烈信號

經(jīng)過ROR 法和PRR 法計算，伊伐布雷定得到的最強烈信號為心動過速，另外還出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性心動過速及心動過緩等心率不穩(wěn)定的信號，提示臨床在伊伐布雷定應(yīng)密切注意心率的監(jiān)測。進(jìn)一步挖掘ADR 信號，發(fā)現(xiàn)63 份心動過速ADR 信號中，男16 例（25.81%），女39 例（69.90%），性別不詳7 例。年齡最小22 歲，最大79 歲，年齡不詳15 例。青年（18～44 歲）8 例（12.90%），中年（45～64 歲）8 例（12.90%），老年（65～85 歲）6 例（8.68%）。因此，建議中青年女性病人，在給予伊伐布雷定治療時更應(yīng)關(guān)注心動過速的發(fā)生情況，并給予及時處理。多項病例報道其引起嚴(yán)重ADR 尖端扭轉(zhuǎn)性心動過速，其原因可能與藥物相互作用（聯(lián)用阿奇霉素、地爾硫卓等）相關(guān)。伊伐布雷定經(jīng)CYP3A4代謝，易與CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用，因此使用時應(yīng)避免與該類藥物聯(lián)用，增加ADR 風(fēng)險。也不宜與心臟毒性藥物協(xié)同使用，需引起重視。其作用機制可能與伊伐布雷定阻斷快速延遲整流鉀電流（Ikr），延長動作電位持續(xù)時間相關(guān)。

此外，兩個未在說明書中收錄，但是強度排名靠前的ADR 信號是：迷惘狀態(tài)（強度排名第三）和自殺未遂（強度排名第四），也提示臨床應(yīng)優(yōu)先考慮是由伊伐布雷定造成的，提高警惕。

3.3 研究的局限性

本文篩選數(shù)據(jù)時樣本較大，但仍有一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫的信息由藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)護(hù)人員、病人等各類人群自發(fā)上報，沒有進(jìn)行系統(tǒng)的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，上報可能會出現(xiàn)信息不完整、報告不規(guī)范等問題。其次，雖然同時使用了PRR 法和ROR 法進(jìn)行計算并提高閾值，篩選出重疊的信號，仍不能避免假陽性信號。且信號檢測結(jié)果只能代表藥物與不良反應(yīng)之間可能有一定的關(guān)聯(lián)性，而非存在必然的因果關(guān)系，其因果關(guān)系的確定還需要進(jìn)行進(jìn)一步的評估和驗證。

4 小結(jié)

本文通過OpenVigilFDA 分析工具挖掘FAERS數(shù)據(jù)庫得到伊伐布雷定的ADR信號，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等新的ADR，同時提示了一些較強的ADR信號，在一定程度上彌補了藥品上市前臨床試驗的不足，也為臨床的合理用藥提供了參考。提示臨床醫(yī)師及藥師：①熟悉伊伐布雷定可能發(fā)生的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施，時刻保持高度警惕，尤其是嚴(yán)重ADR及可能發(fā)生的新的ADR，進(jìn)行預(yù)防、快速發(fā)現(xiàn)及合理治療。②對高風(fēng)險人群，中青年病人、精神病史者等，警惕潛在的ADR，為病人制定個體化、精細(xì)化的治療方案。③數(shù)據(jù)挖掘過程中涉及的一些待考究問題為我們提供了一些新的研究思路。生產(chǎn)廠家發(fā)現(xiàn)新的、嚴(yán)重的ADR 時，本著“懷疑即報”的原則及時上報國家不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測系統(tǒng)，提高伊伐布雷定的安全用藥水平，更好地保障公眾用藥安全，為完善我國藥物警戒信息的工作添磚加瓦。廣大病人也應(yīng)密切關(guān)注用藥后身體狀況，不適隨診，謹(jǐn)防ADR的發(fā)生。