張曉強(qiáng)，余建平，盛吉芳（1.杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科，浙江 杭州 311100；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院余杭院區(qū)感染科，浙江 杭州 311100；3.浙江大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究院，浙江 杭州 311100）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種常見慢性肝臟炎癥性疾病，主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所致[1-2]。CHB若不及時(shí)干預(yù)，易導(dǎo)致肝纖維化，從而引發(fā)肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌[3-4]。目前認(rèn)為CHB發(fā)病主要原因?yàn)镠BV大量復(fù)制，治療原則為根除病毒或長期、穩(wěn)定的抑制病毒復(fù)制。既往臨床多采用干擾素[5]，近年來常用阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）等核苷酸類似物。ADV長時(shí)間應(yīng)用可出現(xiàn)腎損害，影響血磷、血鈣的代謝，易產(chǎn)生耐藥性，而TDF可長期、穩(wěn)定的抑制HBV復(fù)制，抗病毒活性更強(qiáng)，病毒耐藥率更低[6-7]。本研究選取184例首次使用抗病毒藥物的CHB患者，分析比較TDF與ADV治療的差異，重點(diǎn)探討兩藥對HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能及肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法選取我院感染科2018年2月– 2019年2月首次使用抗病毒藥物的CHB患者184例。納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：①符合2015年版慢性乙型肝炎防治指南中規(guī)定的需要進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療的患者；②意識清楚；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對所用藥物過敏；②合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；③近1個(gè)月內(nèi)接受過其他抗病毒藥物治療；④妊娠、哺乳期婦女。184例首次使用抗病毒藥物治療的CHB患者，采用抽簽法隨機(jī)分為兩組，每組各92例。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批（2018倫審研0108005號）。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)處理，包括保肝、合理飲食等對癥支持。其中一組給予TDF[葛蘭素史克（天津）有限公司，規(guī)格：300 mg，批號：X65K] 300 mg，qd，隨餐口服；另一組給予ADV[葛蘭素史克（天津）有限公司，規(guī)格：10 mg，批號：DB3H] 10 mg，qd，po。兩組均持續(xù)治療48周。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究采集CHB患者HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能、肝纖維化指標(biāo)：①采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測TDF組和ADV組的HBV載量；②采用Child-Pugh分級評分量表，評估CHB患者的肝性腦病、腹水、總膽紅素、血清白蛋白濃度、凝血酶原延長時(shí)間共5項(xiàng)指標(biāo)[9]；③采用日本Hitach公司7600-020日立全自動生化分析儀檢測兩組治療前后血清ALT、AST、TBIL、ALP的變化情況。評價(jià)肝纖維化指標(biāo)，采用美國雅培Architect i2000SR型全自動免疫分析儀檢測兩組層粘連蛋白（laminin，LN）、透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase，HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（collagenⅣ，Ⅳ-C）。在臨床療效判定中，依據(jù)文獻(xiàn)[10]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)分為顯著改善：治療后乙肝病毒基因（HBV-DNA）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰，ALP≤40 U·L-1；好轉(zhuǎn)：治療后HBVDNA轉(zhuǎn)陰，HBsAg陽性，ALP≤40 U·L-1；無效：治療后HBV-DNA、HBsAg均為陽性?？傆行?（顯著改善例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

治療前，TDF組與ADV組在性別、年齡、HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能以及肝纖維化指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較. n = 92Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups. n = 92

2.2 治療后HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能情況

治療后，TDF組HBV載量、Child-Pugh評分明顯低于ADV組；在評價(jià)肝功能指標(biāo)中，TDF組的ALT、AST、TBIL、ALP較ADV組均改善，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），詳見表2。

表2 兩組治療后HBV載量、Child-Pugh評分、肝功能比較. n = 92Tab 2 Comparison of HBV load, Child-Pugh score and liver function between the two groups after treatment. n = 92

2.3 治療后肝纖維化指標(biāo)

治療后，兩組肝纖維化指標(biāo)中，TDF組的LN、HA、PC Ⅲ、Ⅳ-C明顯低于ADV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01），詳見表3。

表3 兩組治療后的肝纖維化指標(biāo)比較. n = 92Tab 3 Comparison of liver fibrosis indexes between the two groups after treatment. n = 92

3 討論

CHB嚴(yán)重威脅人們的生命健康，在我國具有較高患病率[11-12]。肝纖維化是CHB向肝硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CHB患者肝功能受損，肝臟分泌大量細(xì)胞因子，且HBV感染引起肝臟持續(xù)性炎癥浸潤，從而導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞纖維化[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化也具有一定可逆性，核苷酸類似物能對HBV復(fù)制進(jìn)行根除或長期抑制，逆轉(zhuǎn)或延緩CHB患者肝纖維化進(jìn)程，從而降低肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。目前臨床對于CHB抗病毒治療藥物的選擇仍存在爭議，既往臨床上多采用拉米夫定、ADV治療，雖具有一定抗病毒作用，但屬于低耐藥屏障藥物，長時(shí)間應(yīng)用會導(dǎo)致耐藥風(fēng)險(xiǎn)提升[16]。

TDF是一種新型核苷酸類似物，可明顯改善肝臟組織學(xué)病變，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，其腎毒性遠(yuǎn)低于ADV，具有強(qiáng)效抗病毒作用和高耐藥基因屏障，作為指南[8]推薦的CHB一線口服藥物在全球廣泛應(yīng)用。除此之外，TDF具有水溶性特點(diǎn)，口服給藥后可被快速吸收，降解為活性物質(zhì)替諾福韋，并進(jìn)一步被細(xì)胞激酶磷酸化，生成二磷酸替諾福韋，阻斷病毒DNA延長，從而長期、穩(wěn)定地抑制病毒復(fù)制[17]。相較于其他藥物，TDF具有較高的抗病毒活性，適用范圍廣，且可用于妊娠期，因此逐漸被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可[18]。本研究發(fā)現(xiàn)TDF組較ADV組治療后HBV載量明顯降低，說明治療中應(yīng)用TDF可顯著降低乙肝病毒載量。其可能的原因在于：與ADV相比，TDF是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物，屬于核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能，抑制乙肝病毒復(fù)制，使血清及肝組織內(nèi)的病毒載量降低，在體內(nèi)可表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗HBV活性。另外，TDF組治療后肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL、ALP）及Child-Pugh分級改善效果較ADV組更為理想，這與潘家超等[19]的研究結(jié)果相符，說明CHB治療中采用TDF較ADV更利于改善肝功能，這可能與兩種藥物的耐藥機(jī)制有關(guān)：ADV為低耐藥屏障藥物，長時(shí)間應(yīng)用可能引發(fā)耐藥性，且起效慢，影響肝功能恢復(fù)；而TDF具有較強(qiáng)抗病毒活性及耐藥屏障，且可穩(wěn)定細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。此外，一項(xiàng)為期5年的隨訪研究[20]發(fā)現(xiàn)，對于慢性乙型肝炎病毒感染患者，長期（至少5年）應(yīng)用TDF治療安全有效，其長期、穩(wěn)定的抑制病毒作用可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化。在安全性研究中，TDF是妊娠分級B類藥物，HIV和HBV合并感染的孕婦在給予TDF治療后，嬰兒并未出現(xiàn)出生缺陷；TDF對肝臟具有更高的靶向性，能夠減少腎損傷和對骨密度的影響。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示應(yīng)用TDF治療CHB患者可獲得較為理想的效果，更能改善肝功能，降低HBV載量，減輕肝纖維化，本研究也存在一定的局限性，僅為單中心小樣本研究，故研究結(jié)果仍需臨床繼續(xù)深入研究加以驗(yàn)證。