蔣爭凡 伊夢然 王晨光

佐劑的前世今生

疫苗的發(fā)明源于中國北宋時(shí)期開展種痘術(shù)預(yù)防天花的偉大實(shí)踐。17世紀(jì)，該技術(shù)傳入歐洲以后極大地啟蒙了現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展。在歷經(jīng)牛痘術(shù)改良、減毒微生物篩選培養(yǎng)、抗原滅活技術(shù)等多種重大技術(shù)革新后，19世紀(jì)末至20世紀(jì)初堪稱疫苗發(fā)展的第一個(gè)黃金時(shí)代。但是，當(dāng)時(shí)的疫苗需要消耗很多的病原微生物作為抗原，成本非常高;而且疫苗有效率也不夠穩(wěn)定。這些問題直到一個(gè)意外的實(shí)驗(yàn)促成佐劑的發(fā)明才得到改變。

1925年，法國獸醫(yī)加斯頓· 拉蒙制備對抗白喉毒素（用來抑制哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)合成）的抗血清時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，免疫部位發(fā)生膿腫甚至潰爛的馬匹，其血液中產(chǎn)生的抗體更多，效果也更好。根據(jù)這個(gè)觀察，他突發(fā)奇想地在白喉毒素抗原中添加一些面包屑、木薯粉等作為添加劑，使被免疫的動(dòng)物發(fā)生炎癥，因此大大提高了抗體產(chǎn)生效率。

拉蒙將這些能促進(jìn)產(chǎn)生抗體的添加物首次命名為“佐劑”。而佐劑（Adjuvant） 這個(gè)詞， 源于拉丁文“Adiuvare”， 取其幫助、輔助的含義。

后來，英國免疫學(xué)家在純化和富集白喉類毒素時(shí)，驚奇地發(fā)現(xiàn)沉淀毒素蛋白中使用的試劑——硫酸鋁鉀（即明礬），可以使疫苗產(chǎn)生更好的抗體反應(yīng)并減少疫苗中抗原的用量。

適應(yīng)性免疫的“加速器

佐劑的巨大成功源于創(chuàng)新的實(shí)踐，免疫學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)分為天然免疫和適應(yīng)性免疫。而佐劑如同高效的天然免疫激動(dòng)劑，能夠加速適應(yīng)性免疫的啟動(dòng)。

如果將疫苗比作一顆子彈，那么疫苗中的抗原就是這顆子彈的彈頭; 而佐劑則更像彈頭后面的火藥，負(fù)責(zé)推動(dòng)彈頭更有威力的射出，擊穿天然免疫的屏障，在適應(yīng)性免疫的靶心上留下疫苗抗原的“ 彈痕”——免疫記憶。

沒有佐劑的疫苗， 就好比彈弓發(fā)射出的石子，綿軟無力;而配伍適當(dāng)佐劑后的疫苗，就是出膛的穿甲彈，通?？梢匀〉檬掳牍Ρ兜男Ч?h3>鋁——佐劑中的“佼佼者”

鋁鹽佐劑的發(fā)明已經(jīng)有了將近百年的歷史，目前除了硫酸鋁鉀，鋁佐劑更多地以氫氧化鋁或磷酸鋁形式存在。雖然鋁鹽佐劑的安全性和有效性已經(jīng)經(jīng)歷了歷史的考驗(yàn)，但是隨著疫苗技術(shù)的發(fā)展和更新迭代，傳統(tǒng)鋁鹽佐劑已經(jīng)越發(fā)力不從心了。這時(shí)候就需要額外添加活性更強(qiáng)的佐劑增強(qiáng)其免疫反應(yīng)，才會(huì)產(chǎn)生更好的效果。

隨著免疫學(xué)研究的深入， 人們對如何高效地調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)已經(jīng)有了越來越多的辦法， 但是無機(jī)物的鋁鹽佐劑因其成分簡單、來源多樣，在成本上還是具有很強(qiáng)的競爭力，在佐劑中仍然一枝獨(dú)秀。

新一代佐劑構(gòu)想

值得注意的是，中國科學(xué)家對于錳鹽佐劑的先驅(qū)研究和創(chuàng)制成為下一個(gè)佐劑研究的熱點(diǎn)。一方面，錳離子可以模擬病毒感染時(shí)的免疫報(bào)警信號，直接活化抗病毒天然免疫反應(yīng)，高效啟動(dòng)適應(yīng)性免疫產(chǎn)生免疫記憶。另一方面，錳鹽佐劑和鋁鹽佐劑同為無機(jī)化合物，可以從中國豐富的礦產(chǎn)中提取和制備，來源廣泛成本低廉。

更重要的是，錳元素是一種可以被人體吸收代謝的營養(yǎng)元素，是人體必不可少的微量礦物質(zhì)，相比于無法被人體徹底代謝的鋁元素，其安全性也完全值得期待。

在人類生存的歷史中，疫苗挽救的生命比任何其它醫(yī)療手段都要多。自從百年前佐劑的效果被發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們對佐劑的作用機(jī)理一直在不斷地進(jìn)行著研究，我們期待會(huì)有更好的佐劑來“輔佐”研發(fā)出更好的疫苗，挽救更多的生命。