任麗香 ，普有登 ，王加奇 ，王亞軍 ，袁會(huì)梅 ，黃懿宸 ，李 清 ，易三莉

（1）云南省第一人民醫(yī)院MRI科；2）昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院骨科；3）云南省第一人民醫(yī)院兒科，云南 昆明 650032；4）昆明理工大學(xué)信息工程與自動(dòng)化學(xué)院，云南 昆明 650500）

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的病因未明，可能是在基因遺傳基礎(chǔ)上由于環(huán)境等因素影響所致的全身免疫性疾病，致殘性和致殘率很高，早期診斷和有效治療可明顯改善其預(yù)后[1]。JIA的關(guān)節(jié)受累可遍及四肢大小關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、顳頜關(guān)節(jié)等，而髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)受累較常見(jiàn)。目前在臨床上判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)病情變化的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但部分患者雖然臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清學(xué)指標(biāo)明顯下降，仍會(huì)出現(xiàn)滑膜增厚改善不明顯甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞等情況。目前MRI被公認(rèn)為顯示JIA關(guān)節(jié)病變的最佳影像學(xué)方法[2]，但MRI單純的影像征象不能很好的總結(jié)滑膜變化情況，因此臨床急需一種監(jiān)測(cè)及客觀評(píng)價(jià)滑膜活動(dòng)性的方法，本文采用自主研發(fā)MRI體積定量分析軟件測(cè)量同一關(guān)節(jié)（膝、髖、踝關(guān)節(jié)）治療前、后滑膜炎體積，將滑膜體積變化量與檢查同期紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）變化量進(jìn)行相關(guān)性分析，并觀察治療后有無(wú)明顯強(qiáng)化血管翳，以期對(duì)臨床做出客觀評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：收集2014年3月至2019年10月云南省第一人民醫(yī)院兒科收治的30例患者，所有患兒均符合國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟（（International League of Association for Rheumatology，ILAR），兒科常委專家組診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即指發(fā)病年齡在16歲以下，累及1個(gè)或1個(gè)以上的關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)炎癥狀持續(xù)時(shí)間6周以上，排除標(biāo)準(zhǔn)：除外其他原因（如感染、外傷等）所導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎。治療前納入組患兒均處于RA中高活動(dòng)期（JADAS27≥3.2），其中多關(guān)節(jié)炎型18例，少關(guān)節(jié)型12例，膝關(guān)節(jié)17例，髖關(guān)節(jié)4例，踝關(guān)節(jié)9例。男18例、女12例，年齡3.2～13.5歲，平均（8.9±3.1）歲，治療上規(guī)律服用甲氨碟呤、白芍總苷、皮下注射依那西普等藥物1 a，患者分別行治療前后膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)MRI平掃及三維容積增強(qiáng)掃描，獲得與MRI檢查同期的ESR、CRP指標(biāo)。本研究經(jīng)云南省第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并自愿參加。

1.2 方法

1.2.1 磁共振檢查方法采用3.0T GE HDxt磁共振掃描儀，8通道正交線圈。

體積定量分析模型預(yù)試驗(yàn)：使用3D-Cube掃描，第一次測(cè)試為40 mL注射器，內(nèi)充滿水，其內(nèi)氣體已盡量排空；第二次測(cè)試為60 mL注射器，內(nèi)充水及部分氣體。體積換算均采用1 mL=1 000 mm3，40 mL=40 000 mm3，60 mL=60 000 mm3。

臨床前瞻性研究：髖關(guān)節(jié)掃描行仰臥位，頭先進(jìn)，膝、踝關(guān)節(jié)掃描行仰臥位，腳先進(jìn)，掃描部位均至于線圈中央，制動(dòng)，使用最優(yōu)化序列：膝、踝關(guān)節(jié)行脂肪抑制質(zhì)子密度加權(quán)像（FS PDWI）、T1加權(quán)成像（T1WI）、三維穩(wěn)態(tài)毀損梯度回返采集序列（FS 3D spoiled gradienrecalled acquisition insteady state，3D-FSPGR）矢狀位、冠狀位掃描，髖關(guān)節(jié)行脂肪抑制質(zhì)子密度加權(quán)像（FS PDWI）、T1WI、3D-FSPGR矢狀位、橫斷位掃描，平掃完成后經(jīng)肘靜脈注射釓噴酸葡胺注射液（0.2 mL/kg），再行3D-FSPGR增強(qiáng)掃描，并在注射造影劑5 min內(nèi)完成。3D-FSPGR參數(shù)如表1。

表1 3D-FSPGR參數(shù)Tab.1 The parameters of 3D-FSPGR

1.2.2 影像學(xué)定量分析由兩名掌握J(rèn)IA診斷的影像學(xué)醫(yī)師獨(dú)立閱片，運(yùn)用昆明理工大學(xué)研發(fā)體積定量分析軟件測(cè)量預(yù)試驗(yàn)中水體積（圖1、圖2）；臨床研究中分別記錄滑膜炎位置，勾畫滑膜范圍，測(cè)量治療前、后3DFSPGR增強(qiáng)掃描像上滑膜炎總體積（圖3，膝、踝關(guān)節(jié)采用矢狀位，髖關(guān)節(jié)采用冠狀位作為軟件分析序列），均測(cè)量3次，其中滑膜炎體積測(cè)量包括炎性血管翳及混合性血管翳，纖維性血管翳不在計(jì)算范圍之內(nèi)，單位為mm3，無(wú)滑膜增厚計(jì)為0，最后兩名醫(yī)師對(duì)比結(jié)果，采用均值。

圖1 40 mL體積定量分析模型Fig.1 40 ml volume quantitative analysis model

圖2 60 mL體積定量分析模型Fig.2 60 mL volume quantitative analysis model

圖3 滑膜體積測(cè)量圖Fig.3 Synovial volume measurement diagram

1.2.3 數(shù)據(jù)收集觀察指標(biāo)為治療前后滑膜炎體積、ESR、CRP，并計(jì)算出各組相應(yīng)變化量。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)治療前后滑膜炎體積、ESR、CRP指標(biāo)進(jìn)行正態(tài)分布（Kolmogorov-Smirnov）檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)用表示，非正態(tài)性分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示。對(duì)治療前后各組數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；以Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)治療前后MRI滑膜定量分析變化量與血清學(xué)指標(biāo)變化量的相關(guān)性，|r|≥0.6為強(qiáng)相關(guān)，0.4≤|r| ＜0.6為中等相關(guān)，|r|＜0.4為弱相關(guān)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建立體積定量分析模型

第一次40 mL標(biāo)準(zhǔn)模具中，軟件實(shí)際測(cè)量水體積為39 152.1 mm3，差值847.9 mm3，分析原因：盡管注射器內(nèi)氣體已盡量排空，但附壁仍有少許氣體，即不到1 mL氣體，附壁低信號(hào)影，箭頭所指，見(jiàn)圖1。

第二次60 mL標(biāo)準(zhǔn)模具中，軟件實(shí)際測(cè)量水體積結(jié)果56 570.6 mm3，相差3 429.4 mm3，換算約3.5 m氣體，后盡量將氣體集中后目測(cè)體積約3 mL左右（圖2）附壁低信號(hào)影，箭頭所指。

2.2 JIA受累關(guān)節(jié)（膝、髖、踝關(guān)節(jié)）治療前后滑膜炎體積、CRP、ESR各組數(shù)據(jù)對(duì)比分析

30例患者中，治療前均處于JIA中高活動(dòng)期，均存在滑膜炎，經(jīng)規(guī)律治療1 a后滑膜炎體積減少28例（滑膜減少典型病例見(jiàn)圖4），增多2例；ESR值27例下降至正常水平，3例治療前后均在正常值范圍內(nèi)；CRP值28例下降至正常水平，1例治療前后均在正常值范圍內(nèi)，1例仍超出正常范圍。其中膝關(guān)節(jié)滑膜體積明顯減少16例，稍增多1例；踝關(guān)節(jié)滑膜體積減少8例，明顯增多1例；4例髖關(guān)節(jié)滑膜體積均轉(zhuǎn)陰（0為滑膜無(wú)增厚）。

圖4 同一患者治療前后滑膜量對(duì)比圖Fig.4 Synovial volume of the same patient before and after treatment

各組數(shù)據(jù)治療前、后對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），治療后各組數(shù)據(jù)均降低，見(jiàn)表2。

表2 JIA受累關(guān)節(jié)（膝、髖、踝關(guān)節(jié)）治療前與治療后滑膜炎體積、ESR、CRP值比較[/M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of synovitis volume（mm3），ESR and CRP values of affected joints（knee，hip and ankle）of JIA before and after treatment [/M（P25，P75）]

表2 JIA受累關(guān)節(jié)（膝、髖、踝關(guān)節(jié)）治療前與治療后滑膜炎體積、ESR、CRP值比較[/M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of synovitis volume（mm3），ESR and CRP values of affected joints（knee，hip and ankle）of JIA before and after treatment [/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

2.3 治療前后滑膜炎變化量分別與ESR、CRP變化量相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)分析顯示，滑膜炎體積變化量分別與ESR、CRP變化量具有強(qiáng)相關(guān)性（r值分別為0.655、0.752，P均＜0.05）。ESR、CRP兩者變化值亦呈正相關(guān)（r值為0.625，P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 JIA受累關(guān)節(jié)（膝、髖、踝關(guān)節(jié)）治療前后滑膜體積、ESR、CRP變化值相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis of synovial volume，ESR and CRP changes of Jia affected joints（knee，hip and ankle）before and after treatment

3 討論

滑膜炎是JIA關(guān)節(jié)受累最基礎(chǔ)的病理改變，是出現(xiàn)最多的征象，在關(guān)節(jié)破壞進(jìn)程中起著舉足輕重的作用，若未及時(shí)、有效治療，易造成不可逆性關(guān)節(jié)畸形和強(qiáng)直，以往對(duì)病情的分析和轉(zhuǎn)歸，臨床主要依靠疾病活動(dòng)指標(biāo)ESR、CRP等，對(duì)預(yù)后有一定參考價(jià)值[4]。但有一部分患者雖然實(shí)現(xiàn)了臨床癥狀緩解，血清指標(biāo)下降，仍存在局部滑膜炎并最終導(dǎo)致鄰近關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，因此臨床急需一種監(jiān)測(cè)滑膜活動(dòng)性的方法，來(lái)對(duì)滑膜炎的活動(dòng)度進(jìn)行客觀、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。

MRI對(duì)滑膜增生具有很高的敏感性，可全面評(píng)估滑膜炎的嚴(yán)重程度。由于JIA通常累及多個(gè)關(guān)節(jié)，如僅對(duì)某一特定關(guān)節(jié)進(jìn)行評(píng)價(jià)并不能真實(shí)、客觀反映疾病情況，因此本研究采用多部位觀察。正常情況下關(guān)節(jié)滑膜覆蓋在關(guān)節(jié)囊內(nèi)層，厚度約2 mm，在MRI圖像上通常不被顯示，一旦顯示即提示滑膜增厚，運(yùn)用3DFSPGR增強(qiáng)序列，滑膜炎顯示更佳。既往對(duì)JIA關(guān)節(jié)受累的評(píng)估方法主要基于對(duì)滑膜炎、關(guān)節(jié)積液、骨侵蝕等征象的定性診斷[5-9]及累及范圍的半定量評(píng)估，如T1WI增強(qiáng)序列中，測(cè)量觀察部位滑膜最大厚度大于1.5 mm是目前廣泛采用的半定量評(píng)估方法[10]。但該方法對(duì)臨床療效評(píng)價(jià)的敏感性不佳，并受醫(yī)師主觀經(jīng)驗(yàn)影響較大，且未能體現(xiàn)滑膜炎真正體積，對(duì)于踝關(guān)節(jié)、手腕關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)來(lái)說(shuō)，測(cè)量較為困難。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)、外研究熱點(diǎn)正在由單純的形態(tài)學(xué)征象總結(jié)向定量分析進(jìn)行轉(zhuǎn)變[11-12]，以期對(duì)疾病的活動(dòng)度進(jìn)行具體的量化評(píng)估，為臨床提供更為精準(zhǔn)的客觀依據(jù)，因此滑膜炎定量分析的研究對(duì)于JIA預(yù)后具有較大的意義。

劉艷杰等[13]認(rèn)為按照疾病活動(dòng)程度不同，血管翳可分為炎性血管翳、纖維性血管翳及介與兩者之間的混合性血管翳，炎性血管翳及混合性血管翳提示病情處于急性期和活動(dòng)期，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放各種炎性介質(zhì)，血運(yùn)豐富，血管通透性增加，強(qiáng)化明顯，為筆者研究重點(diǎn)，在實(shí)際操作過(guò)程中如對(duì)所有強(qiáng)化滑膜以手工勾畫形式進(jìn)行體積測(cè)量、累加，工作量大，耗時(shí)長(zhǎng)，操作性不強(qiáng)，并存在人為選擇感興趣區(qū)時(shí)的漏診和誤診的影響因素。云南省第一人民醫(yī)院兒科聯(lián)合昆明理工大學(xué)研發(fā)體積定量分析軟件，在3DFSPGR像上計(jì)算滑膜炎總體積，操作簡(jiǎn)單、方便、精確，并且可對(duì)非感興趣區(qū)域進(jìn)行去層，對(duì)組織進(jìn)行分割，在預(yù)實(shí)驗(yàn)及前期工作[14]中已得到肯定。本軟件缺點(diǎn)為：因血管強(qiáng)化程度與炎性血管翳強(qiáng)化程度相似，無(wú)法對(duì)血管進(jìn)行剔除，因此測(cè)量總體積內(nèi)亦包括了一部分血管體積，這就要求筆者在選取感興趣區(qū)時(shí)盡量將血管排除在外。

研究結(jié)果顯示，滑膜炎體積、ESR、CRP治療前、后分別進(jìn)行比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜0.05），大部分患者治療后三者數(shù)值均降低，說(shuō)明治療有效。炎性滑膜炎體積與組織炎癥特別是纖維素沉積和細(xì)胞通透性增加有高度相關(guān)性，并且炎性血管翳與骨侵蝕關(guān)系密切，因此可以作為疾病活動(dòng)的標(biāo)記。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，滑膜炎體積變化量分別與同期ESR、CRP變化量具有高度相關(guān)性（r=0.66，0.75；P均＜0.05），說(shuō)明滑膜體積的測(cè)定可以與ESR、CRP同作為判斷預(yù)后及評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)，并可作為一種較準(zhǔn)確的量化指標(biāo)。ESR和CRP是臨床廣泛應(yīng)用的炎性指標(biāo)，敏感性高而特異性低，多數(shù)患者經(jīng)治療后ESR和CRP明顯降低，治療有效，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)僅能粗略判斷JIA處于活動(dòng)性狀態(tài)或非活動(dòng)性狀態(tài)，且影響實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)因素較多，結(jié)果有時(shí)不穩(wěn)定，同時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)，本研究部分患者治療前臨床癥狀較明顯，但ESR和CRP結(jié)果為陰性，因此ESR和CRP對(duì)于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)陰性患者病情診斷帶來(lái)一定困惑，且對(duì)于療效評(píng)定無(wú)提示意義。MRI滑膜定量分析指標(biāo)不僅可以動(dòng)態(tài)顯示滑膜炎體積數(shù)據(jù)的變化，非常敏感地反應(yīng)治療效果，且可提示臨床治療后是否存在殘余強(qiáng)化血管翳，為臨床提供客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，昆明理工大學(xué)研發(fā)滑膜體積定量分析軟件為監(jiān)測(cè)JIA病情變化以及評(píng)價(jià)治療效果提供更加準(zhǔn)確的量化指標(biāo)。但由于本研究病例樣本數(shù)偏少，需在后期加大樣本量研究，以期對(duì)軟件進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。