王朦朦, 王 穎, 陳趙靜, 徐賢榮, 楊 軍, 2, 李紅娟

(1.杭州師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，浙江 杭州 311121；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 浙江省子宮惡性腫瘤診治技術(shù)研究中心，浙江 杭州 310006)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指孕前糖耐量正常而在孕期首次出現(xiàn)異常的一種代謝性紊亂疾病[1]。胰島素抵抗為該病主要發(fā)病機(jī)制。隨著我國(guó)二胎政策的開(kāi)放，高齡產(chǎn)婦明顯增多，從而導(dǎo)致GDM的確診人群更多，當(dāng)前 GDM 在我國(guó)的發(fā)病率高達(dá)10%～15%，且呈逐年增高趨勢(shì)，已成為威脅孕產(chǎn)婦與圍生兒健康的主要疾病之一[2]。妊娠期糖尿病可導(dǎo)致如胎兒畸形、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、巨大兒、妊娠期高血壓疾病等，對(duì)母嬰健康造成不利影響[3-4]。妊娠期糖尿病患者多伴有胰島素抵抗的現(xiàn)象，往往具有代償性的高胰島素血癥等表現(xiàn)，目前則是將幫助其控制胰島素水平作為基礎(chǔ)，因此多是予以外源性補(bǔ)充方式進(jìn)行治療，其中門(mén)冬胰島素是唯一被國(guó)家食品藥品監(jiān)督局(SFDA) 批準(zhǔn)的能夠用于妊娠期的“速效胰島素類似物”，在改善餐后血糖方面效果頗為顯著[5]，是目前妊娠期糖尿病患者控制血糖首選的治療藥物。但GDM患者體內(nèi)存在很多抗胰島素樣的物質(zhì)，而且這些物質(zhì)的分泌會(huì)隨著孕周增加而升高，導(dǎo)致治療效果變得并不理想。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，維生素D(VD)缺乏與 GDM 患者機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗具有緊密關(guān)聯(lián)，在孕期適量補(bǔ)充VD可緩解胰島素的抵抗并改善胰島素制劑的降糖功效[6-7]。因此，門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD補(bǔ)充治療GDM成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD治療GDM孕婦的研究很多，但其療效還未有統(tǒng)一定論。本研究將會(huì)對(duì)目前已發(fā)表的關(guān)于門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD治療對(duì)GDM孕婦的治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，以評(píng)估門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD治療對(duì)GDM孕婦的有益作用，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 通過(guò)系統(tǒng)檢索PubMed、web of science、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)的所有文獻(xiàn)。其中英文檢索詞為vitamin D or 25-(OH)D or 1，25(OH)2D and Insulin aspart or Aspart, Insulin and gestational diabetes or GDM or diabetes and pregnancy，中文檢索詞為維生素D或25-(OH)D 或1, 25(OH2D)并且胰島素或門(mén)冬胰島素并且妊娠糖尿病或妊娠期糖尿病。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn): ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( randomized controlled trials，RCTs)； ②以明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為 GDM 的患者；③干預(yù)組為門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD治療，對(duì)照組為門(mén)冬胰島素治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象以往存在糖尿病、高血壓、內(nèi)分泌代謝等疾??；②文獻(xiàn)類型為綜述或病例報(bào)告等；③無(wú)法提取有效的數(shù)據(jù)。

1.3干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo) 試驗(yàn)組應(yīng)用門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD，對(duì)照組采用門(mén)冬胰島素。結(jié)局指標(biāo)為空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、新生兒低血糖、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立完成質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料收取，之后行交叉核查，出現(xiàn)分歧時(shí)，共同討論解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)建議的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3版軟件進(jìn)行分析。定量資料使用均數(shù)差(MD)及95%CI，定性資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%CI。采取Q檢驗(yàn)(α=0.10)，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)量I2進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)。如果研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，使用固定效應(yīng)模型；如果研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。敏感性分析采用逐一排除法。使用漏斗圖結(jié)合Egger回歸分析評(píng)估發(fā)表偏倚，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 經(jīng)多次篩選后，最終納入12篇相關(guān)文獻(xiàn)，共1 130例受試對(duì)象。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2基本特征 納入研究均使用隨機(jī)對(duì)照原則，均提到隨機(jī)字樣，部分提到隨機(jī)方法，但部分研究未說(shuō)明分配序列的隱藏情況及盲法的應(yīng)用情況，不存在數(shù)據(jù)缺少情況；在所有文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果，見(jiàn)圖2和圖3。納入研究文獻(xiàn)一般信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

圖2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1血糖相關(guān)指標(biāo) 6篇研究納入FPG，結(jié)果表明, VD聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療可降低患者FPG水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。6篇研究納入2 hPG，結(jié)果表明, VD聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療可降低患者2 hPG水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)圖4～5。

圖4 聯(lián)合治療對(duì)GDM孕婦FPG指標(biāo)影響

圖5 聯(lián)合治療對(duì)GDM孕婦2 hPG指標(biāo)影響

2.3.2胰島素相關(guān)指標(biāo) 4篇研究納入空腹胰島素，結(jié)果表明, VD聯(lián)合門(mén)冬胰島素治療可降低患者FINS水平, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。4篇研究納入胰島素抵抗指數(shù)，結(jié)果表明, VD結(jié)合門(mén)冬胰島素治療可降低患者胰島素抵抗, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)圖6～7。

圖6 聯(lián)合治療對(duì)GDM孕婦FINS指標(biāo)影響

圖7 聯(lián)合治療對(duì)GDM孕婦HOMA-IR指標(biāo)影響

2.3.3圍產(chǎn)兒并發(fā)癥 7篇文獻(xiàn)納入新生兒低血糖，結(jié)果表明與對(duì)照組相比，VD組新生兒低血糖的發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。7篇文獻(xiàn)納入剖宮產(chǎn)，結(jié)果表明與對(duì)照組相比，VD組新生兒低血糖的發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。5篇文獻(xiàn)納入早產(chǎn)，結(jié)果表明與對(duì)照組相比，VD 組新生兒早產(chǎn)的發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。8篇文獻(xiàn)納入巨大兒，結(jié)果表明VD 組與對(duì)照組新生兒巨大兒的發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)圖8～11。

圖8 聯(lián)合治療對(duì)GDM圍產(chǎn)兒新生兒低血糖的影響

圖9 聯(lián)合治療對(duì)GDM圍產(chǎn)兒剖宮產(chǎn)的影響

圖10 聯(lián)合治療對(duì)GDM圍產(chǎn)兒早產(chǎn)的影響

圖11 聯(lián)合治療對(duì)GDM圍產(chǎn)兒巨大兒的影響

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚 依次排除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果表明刪除任何一項(xiàng)研究前后的合并效應(yīng)值接近，表明本研究的結(jié)果基本穩(wěn)定。觀察各變量的漏斗圖發(fā)現(xiàn)均對(duì)稱，并且采用Egger線性回歸法進(jìn)一步定量評(píng)價(jià)，結(jié)果提示不存顯著發(fā)表偏倚(P>0.05)。

3 討 論

本研究結(jié)果表明門(mén)冬胰島素聯(lián)合維生素D治療，不僅可以降低孕婦FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR。還能降低圍產(chǎn)兒并發(fā)癥。在人體胰島 β 細(xì)胞中，VD呈現(xiàn)出高表達(dá)現(xiàn)象，因此，如果GDM患者缺乏VD，則會(huì)出現(xiàn)胰島素分泌不足現(xiàn)象，所以對(duì)此類病患補(bǔ)充VD非常關(guān)鍵[20]。通過(guò)給予患者VD干預(yù)后，可刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和外周組織的胰島素受體表達(dá)，從而幫助改善血糖代謝及增強(qiáng)胰島素敏感[18, 21-22]。主要是由于服用VD之后能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度，進(jìn)而改善胰島素抵抗及β細(xì)胞的分泌功能[23]。當(dāng)兩種方式進(jìn)行聯(lián)合治療之后，則能夠相輔相成，不僅幫助有效控制血糖指標(biāo)水平，還可以改善不良妊娠結(jié)局，最大程度確保母嬰安全。

本研究的優(yōu)點(diǎn)是目前有關(guān)的系統(tǒng)綜述很少報(bào)道。本研究有以下不足：①本研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，語(yǔ)種較為單一；②納入文獻(xiàn)質(zhì)量不夠高，如部分研究沒(méi)有提到盲法及分配隱藏；③文章均來(lái)自中文數(shù)據(jù)庫(kù)，缺少多中心、大隊(duì)列的RCT研究。

綜上所述，Meta研究結(jié)果表明門(mén)冬胰島素聯(lián)合VD治療GDM患者，有助于控制患者血糖、改善胰島素抵抗，降低圍產(chǎn)兒母嬰不良結(jié)局發(fā)生率。因此，兩種藥物的聯(lián)合使用可為臨床選擇用藥提供醫(yī)學(xué)證據(jù)。但由于缺乏更多樣本、更高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)，仍需要進(jìn)一步研究以提供更有力的證據(jù)。