龔琳捷，張 松

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，貴州 貴陽 550004)

近40年來，隨著人們生活水平的不斷提高和生活方式的改變，我國糖尿病的患病率逐年攀升，目前我國糖尿病的患病人數(shù)已高居全球首位，且更為驚人的是糖尿病前期人群數(shù)量龐大，早期干預(yù)治療糖尿病顯得尤為重要[1]。據(jù)統(tǒng)計，超重和肥胖使得糖尿病的患病率提高了2倍，體力消耗減少及過量進(jìn)食而導(dǎo)致的肥胖是2型糖尿病發(fā)病最主要的環(huán)境因素。近年來，生酮飲食(ketogenic diet, KD)作為一種新興的飲食方式進(jìn)入大眾眼簾，大量研究表明，KD對糖尿病及肥胖癥患者有降糖、減輕體重的作用，有助于減少糖尿病患者胰島素及口服藥物的用量，從而調(diào)節(jié)血糖水平，有助于改善胰島素抵抗[2]。本文對低碳生酮飲食(low carbohydrate ketogenic diet, LCKD)干預(yù)或治療2型糖尿病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為臨床防治2型糖尿病提供新思路。

1 KD

1.1KD的概念 LCKD，即KD，是一種主要以高比例的脂肪、低比例的碳水化合物，輔以適量的蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)物質(zhì)的飲食方式。這種飲食在臨床上的應(yīng)用其實并不陌生，早在20世紀(jì)20年代，KD就被運(yùn)用于小兒難治性癲癇的治療中，美國醫(yī)師Wilder[3]發(fā)現(xiàn)KD可以使機(jī)體產(chǎn)生酮體模擬饑餓狀態(tài)，能夠有效抑制癲癇的發(fā)生，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)KD還具有保護(hù)神經(jīng)和對抗炎癥的作用。在肥胖癥和糖尿病患者日漸增多的今天，飲食干預(yù)成為最具有爭議性的話題，低碳高脂飲食能夠改善脂肪的氧化代謝，并減輕體重[4]。Davidson等[5]也曾提出，酮體的升高可以防止體重增加和肥胖引起的認(rèn)知障礙。目前，KD已經(jīng)應(yīng)用于更多臨床疾病的治療中，例如糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征及腫瘤等。KD有望成為治療代謝性疾病的一種重要手段。

1.2生酮的原理 酮體是游離脂肪酸在肝內(nèi)不完全氧化形成的，是肝外組織主要的能量來源，在飲食正常的條件下，由于體內(nèi)生成的酮體過少而不能產(chǎn)生任何代謝作用。當(dāng)酮體形成過多，在體內(nèi)的累積超過了機(jī)體的代謝能力，就會發(fā)生酮癥。酮體主要包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，由肝細(xì)胞的線粒體生成，生成原料為體內(nèi)的乙酰輔酶A。它是能源物質(zhì)代謝的重要中間產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過一系列生化反應(yīng)生成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，繼而被裂解為乙酰輔酶A和乙酰乙酸，終產(chǎn)物為β-羥丁酸或丙酮，經(jīng)呼吸和尿液排出體外[6]。在體內(nèi)特定的環(huán)境中，乙酰輔酶A作為原料可生成大量的酮體，肝臟將脂肪轉(zhuǎn)化為脂肪酸并生成酮體，產(chǎn)生酮體的過程又稱生酮，KD因此得名。

1.3KD的作用機(jī)制 KD的作用機(jī)制目前尚不完全清楚，可能的原理是由于大幅度減少碳水化合物(< 20 g/d)后，在體內(nèi)制造出一種饑餓狀態(tài)，形成饑餓性酮癥，這種狀態(tài)下機(jī)體的供能模式會由原先的“葡萄糖供能”轉(zhuǎn)變?yōu)椤巴w供能”的形式，血糖降低對胰島β細(xì)胞的刺激減少，胰島素的分泌也隨之減少。此時血液中的酮體水平維持在0.5～3.0 mmol/L，而血液的pH值正常，不僅不會出現(xiàn)酸中毒，通常還會伴隨血糖的降低[7]。而且，當(dāng)機(jī)體處于這種狀態(tài)時，脂肪的分解代謝會增強(qiáng)，不溶于水的甘油三酯會被轉(zhuǎn)變成可溶于水的酮體而隨尿液排出。此外，體內(nèi)血酮濃度的升高可抑制食欲，從而進(jìn)一步減少對食物及能量的攝入[7-8]。

2 KD的相關(guān)研究

國內(nèi)一項動物研究發(fā)現(xiàn)，分別給予2型糖尿病小鼠KD和高脂飲食8周喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KD組的糖尿病小鼠血糖水平顯著降低，且該組小鼠對葡萄糖和胰島素的敏感性在KD中得以改善，有效控制了小鼠的血糖及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平，但長期的KD會導(dǎo)致血清高甘油三酯和膽固醇水平，造成嚴(yán)重的肝臟脂質(zhì)蓄積和肝細(xì)胞脂肪變性[9]。朱兵等[10]研究表明，高脂低碳化合物飼養(yǎng)大鼠加上運(yùn)動干預(yù)能促進(jìn)肝臟對葡萄糖的利用，增加肝臟糖原的合成和脂肪酸的氧化，進(jìn)而降低血糖和血脂的水平，并且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)，KD不僅可以幫助肥胖的糖尿病患者減輕體重，還可以減少他們對降糖藥物的需求，最終使他們的HbA1c得到改善[11]。Yancy等[12]對超重的2型糖尿病患者進(jìn)行了為期16周的KD并隨訪，通過監(jiān)測HbA1c評估血糖控制情況，隨訪16周時，HbA1c從(7.5±1.4)%降至(6.3±1.0)%(P<0.001)。Gibas等[13]對代謝性疾病的研究表明，10周后KD組患者的體重、體脂百分比、體質(zhì)量指數(shù)、HbA1c、甘油三酯等指標(biāo)都明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)美國飲食組。KD打破了傳統(tǒng)的飲食結(jié)構(gòu)，顯得似乎不那么“科學(xué)”，PURE研究提出，高碳水化合物的攝入量和總死亡率風(fēng)險呈正相關(guān)，而總脂肪和不同類型脂肪的攝入與總死亡率風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[14]。越來越多的證據(jù)表明，KD對代謝性疾病有著積極作用[15]，但眼下仍需要在臨床實踐中尋找一種安全、可靠的辦法來推廣這種飲食。

3 KD與2型糖尿病

目前研究表明，KD在減重治療上的療效是顯著的，而超過90%的糖尿病患者同時伴有肥胖[16]，2型糖尿病更是與肥胖緊密相連。雖然肥胖和糖尿病的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步明確，但代謝綜合征的病因之一可能是脂肪的異位累積[17]。碳水化合物進(jìn)入體內(nèi)會引起胰島素的分泌，而胰島素通過促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入組織細(xì)胞，抑制脂肪酸的釋放及肝內(nèi)酮體的合成，并促進(jìn)脂肪和糖原的沉積，從而降低了所有主要代謝燃料的循環(huán)濃度[18]。高碳水化合物飲食包括大量精制淀粉類食物和糖，容易通過增加饑餓感，減慢新陳代謝速度而增加體重。針對肥胖的2型糖尿病患者，飲食干預(yù)是簡單有效、經(jīng)濟(jì)方便的干預(yù)方式之一，已有的各種證據(jù)表明，LCKD在減輕體重并優(yōu)先減少脂肪含量方面是有效的。Goss等[19]研究證實，極低碳水化合物飲食能顯著減輕體重，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織和肌間脂肪組織的減少，并且可以改善肥胖老年人群的胰島素敏感性，降低了代謝性疾病的風(fēng)險。另一方面，過量攝入碳水化合物會使2型糖尿病患者胰島素抵抗的風(fēng)險增加，且可能在早期出現(xiàn)并發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變的情況[20]。因此，飲食的選擇對糖尿病和肥胖人群有著很大的影響。

KD減輕體重的作用機(jī)制目前尚未完全明確，可能與以下幾個方面有關(guān)：①每克糖原儲存在3克的水中，因此，最初的體重下降可能是由于糖原的消耗和水的排泄[21]。當(dāng)代謝效率降低以后，能量更多地以熱能和尿液、汗液以及糞便中的酮體的形式消耗。②酮體還具有利尿、抑制食欲的作用。Lyngstad等[22]研究表明，酮體直接參與影響食欲激素的調(diào)節(jié)，如胃促生長素和瘦素。KD中的高含量脂肪能延遲消化的速度，產(chǎn)生飽腹感，更重要的是能將脂肪作為身體的燃料，促進(jìn)脂肪的利用并達(dá)到減輕體重的目的?；谀壳暗淖C據(jù)，KD在減重中的效果可能是基于脂肪的高飽腹效應(yīng)，通過胃促生長素、瘦素等激素對食欲的影響，以及酮體對食欲的直接抑制作用[23]。③KD的減重效果還可能是在機(jī)體減少脂肪生成的同時增加了對脂類的分解，整體水平脂肪酸氧化增加，游離脂肪酸和甘油三酯降低，肝臟糖異生降低，使血糖水平顯著下降，胰島素抵抗和糖耐量的情況得以改善[24]。另有研究表明，低碳水化合物飲食會增加肥胖癥患者在減重過程中的能量消耗，并且能夠提高尤其是胰島素分泌過多的肥胖癥患者治療的成功率[25]。

目前臨床上常將HbA1c水平作為短中期內(nèi)血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在診斷和管理糖尿病上發(fā)揮著重要作用，同時還能夠提示體內(nèi)氧化應(yīng)激的水平。Cicero等[26]研究證實，KD可以降低糖尿病患者HbA1c水平(0.3%左右)。HbA1c是反映氧化應(yīng)激的一個指標(biāo)，KD能夠誘導(dǎo)活性氧生成的減少，從而改善氧化狀態(tài)。Gumbiner等[27]認(rèn)為，KD能改善血糖的水平是由于酮體對肝臟葡萄糖輸出的直接影響。另外KD在使血糖恢復(fù)正常的過程中，還能有效逆轉(zhuǎn)糖尿病并發(fā)癥[28]。美國糖尿病協(xié)會(ADA)指出[29]，在2型糖尿病合并超重或肥胖的患者中，通過飲食和鍛煉減輕5%以上的體重有利于HbA1c的控制，由此可見合理控制體重有利于血糖的長期管理。相關(guān)研究表明[30-32]，KD具有干預(yù)治療的價值，在肥胖的糖尿病患者中長期使用是安全的，對糖代謝和胰島素抵抗沒有任何不良影響。早在2013年ADA就建議將限制碳水化合物的攝入作為糖尿病治療的一部分[33]，近年來，我國也陸續(xù)提出將KD作為干預(yù)2型糖尿病的重要手段[1]，其主要適用于以下2型糖尿病患者：①年齡18～65周歲；②體質(zhì)量指數(shù)>24 kg/m2的超重或肥胖患者；③肝腎功能正常；④無嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥。由于KD是以脂肪取代葡萄糖作為能量來源的療法，所以患有脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化障礙的疾病均是禁忌癥，此外，還應(yīng)排除以下情況：①心、肝、肺、腎等重要器官功能嚴(yán)重障礙患者；②懷孕和哺乳女性；③胰腺炎病史；④活動性膽囊疾?。虎蓊l發(fā)痛風(fēng)；⑥重度營養(yǎng)不良者；⑦感染或不能配合的患者。

4 KD的不足和挑戰(zhàn)

KD具有特殊的飲食結(jié)構(gòu)，由于對脂肪的過量攝入，同時嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入，蛋白質(zhì)和微量元素攝入也相對較少，長期KD會造成營養(yǎng)吸收的極度不均衡，從而也帶來許多不良反應(yīng)[34]。由于碳水化合物的供應(yīng)不足，人體通過燃燒脂肪供能的過程中，最常見的不良反應(yīng)包括易疲勞、嗜睡、頭痛、嘔吐等不適[35]。在糖尿病患者中，碳水化合物的限制可能會增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，同時可能會顯著減少2型糖尿病患者所需要的口服降糖藥物及胰島素用量，因此，使用胰島素和口服降糖藥物治療的患者進(jìn)行KD期間應(yīng)該密切監(jiān)測血糖變化，及時調(diào)整藥物劑量。另外，KD還可能會導(dǎo)致脫水、營養(yǎng)不良、維生素缺乏癥、高脂血癥、高尿酸血癥、腎結(jié)石等不良反應(yīng)[36-37]。短期的KD也會對骨密度和骨礦物含量產(chǎn)生負(fù)面影響，其機(jī)制可能與維生素D和鈣的丟失有關(guān)[38]。因此，為了預(yù)防上述不良反應(yīng)的發(fā)生，降低KD的風(fēng)險，在KD期間應(yīng)額外補(bǔ)充不含碳水化合物或含微量碳水化合物的多種維生素和多種礦物質(zhì)制劑，這些微量元素包括鈣、維生素D、硒、鎂、鋅、磷等。服用KD期間應(yīng)定期進(jìn)行飲食評估，以監(jiān)測有益效果和相關(guān)風(fēng)險。

當(dāng)前KD真正進(jìn)入臨床還面臨挑戰(zhàn)，在傳統(tǒng)觀念和主流醫(yī)學(xué)模式的影響下，大多數(shù)人認(rèn)為“高脂飲食”是不科學(xué)的，不良反應(yīng)降低了患者的依從性。KD已經(jīng)得到了大量科學(xué)研究的證實，通過理論演繹將飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，相對安全有效、新的飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)入臨床需要不斷地探索，希望在引起足夠關(guān)注的同時，通過健康宣教提高患者對KD的正確認(rèn)識，逐步消除內(nèi)心顧慮。

5 結(jié)語與展望

KD作為一種有效減輕體重的新方式，已經(jīng)逐漸被越來越多的人接受，在臨床上可以直接參與到患者的飲食制定中，及時調(diào)整飲食的合理性，提高患者的依從性。盡管在治療過程中可能會出現(xiàn)短期或長期的不良反應(yīng)，但這些都是可預(yù)防、可治療的，故需要在醫(yī)師的指導(dǎo)下合理運(yùn)用，及時調(diào)整方案，從而達(dá)到最佳的效果。針對不同的人群，理應(yīng)個體化給藥，制定不同的飲食方案，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述，KD可作為一種輔助性的治療措施，通過非藥物的方式干預(yù)肥胖及糖尿病患者，有望進(jìn)一步改善2型糖尿病患者的藥物治療療效，提高長期生活質(zhì)量，但目前我們?nèi)孕枰嗟呐R床研究去探索證實，減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，不斷優(yōu)化KD，以更好地在臨床上推廣。