張媛媛, 何長健, 崔 煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000)

心力衰竭(heart failure, HF)是各種心臟疾病的終末階段，困擾著全球2%的人口[1]。肌少癥常見于老年患者，是一種與年齡增長相關(guān)的肌肉減少、肌肉強度下降或肌肉功能減退[2]。據(jù)報道，HF患者并發(fā)肌少癥的患病率≥19.5%[3]。肌少癥會加劇HF患者心功能惡化，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降和病死率增加[4]。本文就近年對HF合并肌少癥的研究進展作一綜述。

1 肌少癥的診斷

歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)修訂的共識將肌少癥定義為一種進行性骨骼肌疾病，可增加跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良后果的風(fēng)險[5]。由于肌肉質(zhì)量、力量和功能受人口統(tǒng)計學(xué)和人體測量特征的影響較明顯，因此尚未建立全球統(tǒng)一的界值。這種局限性導(dǎo)致了不同人群對肌少癥評估標準的不一致[5-8], 見表1。

表1 肌少癥主要診斷標準對照表

2 對HF患者肌少癥的篩查

早期篩查和積極干預(yù)對于改善HF并發(fā)肌少癥患者的預(yù)后至關(guān)重要[9]。亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)建議具有以下特定表現(xiàn)的患者需進行肌少癥的相關(guān)評估：有近期骨骼肌功能受損或下降的表現(xiàn)；自訴移動困難；反復(fù)跌倒；非意向性體質(zhì)量下降≥5 %；慢性病患者(如慢性阻塞性肺疾病、慢性HF、慢性腎臟疾病、糖尿病和癌癥等)[6]。

目前對于肌少癥的篩查量表有SARC-F、MSRA-7和MSRA-5。SARC-F是HF患者合并肌少癥的經(jīng)典篩查量表，它涉及負重、走路、坐起、爬樓及跌倒5個方面，當?shù)梅帧?分時懷疑為肌少癥。MSRA-7和MSRA-5是HF患者合并肌少癥的新篩查量表，研究發(fā)現(xiàn)，MSRA-7和MSRA-5具有更好的敏感性，而SARC-F具有更好的特異性[9]。

3 是否存在心臟肌少癥？

心臟為適應(yīng)機體需求的代償機制是心臟肥大。心臟的生理性肥大可見于妊娠期以及運動員中，而病理性肥大常由異常的血流動力學(xué)壓力因素(如高血壓)誘發(fā)。對“心臟肌少癥”(即心臟質(zhì)量改變及功能障礙)的研究很少。

通過研究HF患者的超聲心動圖，發(fā)現(xiàn)肌少癥與心臟肥大之間存在相關(guān)性[10]。有研究表明，對于患有肌少癥的患者，握力與心臟質(zhì)量之間呈負相關(guān)，且肌肉力量的下降與心室質(zhì)量的增加、射血分數(shù)的下降有關(guān)，從而導(dǎo)致“非功能性心臟肥大”[11]。因此，心臟肌少癥是以“非功能性肥大”為特征的心臟質(zhì)量改變及功能障礙。

4 HF患者并發(fā)肌少癥的發(fā)病機制

4.1激素變化

4.1.1血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ) AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的主要活性激素，在HF患者體內(nèi)表達普遍增加。AngⅡ可通過增強泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)活性來促進蛋白質(zhì)水解，還可通過各種途徑抑制蛋白質(zhì)合成。因此，HF患者體內(nèi)高水平的AngⅡ與肌少癥的發(fā)病密切相關(guān)。Nozato等[12]發(fā)現(xiàn)在AngⅡ基因敲除小鼠中，p16的表達增加與肌少癥明顯相關(guān)，而A1-7-Mas通路的過度激活可減輕老齡小鼠的肌肉減少，提示RAS的過度激活是骨骼肌早期老化的主要原因。此外，Quiroga等[13]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過增加小鼠體內(nèi)基礎(chǔ)蛋白激酶B(Akt)和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平影響骨骼肌代謝，降低小鼠骨骼肌質(zhì)量。因此，AngⅡ表達增加可能導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)肌少癥。

4.1.2人類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 骨骼肌內(nèi)促進合成代謝的激素可調(diào)節(jié)肌肉的質(zhì)量和功能，主要包括生長激素(GH)和IGF-1。與年齡相關(guān)的GH和IGF-1水平降低與肌肉質(zhì)量減少有關(guān)[14]。在HF動物模型中，補充GH或IGF-1可對抗HF動物模型中的肌肉減少[15]。因此，GH和IGF-1的水平下調(diào)可能導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)肌少癥。

4.1.3肌肉生長抑制素(myostatin, MYO) MYO是骨骼肌生長的負調(diào)控因子。在哺乳動物中，MYO在骨骼肌細胞中表達，與其特異性受體結(jié)合，抑制骨骼肌纖維的大小和數(shù)量，從而影響骨骼肌生長。因此，抑制MYO的表達可促進肌肉生長。MYO在HF患者中高表達。與健康受試者相比，心功能Ⅲb級的HF患者骨骼肌中MYO的mRNA增加2倍，MYO蛋白含量增加1.7倍，提示MYO對肌肉發(fā)育的負調(diào)控作用是老年HF患者并發(fā)肌少癥的一個因素[16]。

4.1.4睪酮 睪酮可與細胞質(zhì)內(nèi)的雄激素受體結(jié)合并通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途徑促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，增加肌肉蛋白質(zhì)合成，對骨骼肌萎縮及肌肉細胞凋亡有保護作用。Saitoh等[15]發(fā)現(xiàn)睪酮與許多肌肉生長調(diào)控因子的表達修飾有關(guān)(包括IGF-1和MYO)，可導(dǎo)致肌肉內(nèi)IGF-1的mRNA下調(diào)。Shin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，睪酮能刺激成肌細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的衛(wèi)星細胞有絲分裂，促進肌肉再生，還可激活G蛋白連接受體使成肌細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，進而促進肌肉合成。HF患者體內(nèi)睪酮水平普遍降低，而低睪酮水平與HF患者的肌肉質(zhì)量下降、功能受損及預(yù)后不良有關(guān)。因此，睪酮水平降低可能促使HF患者發(fā)生肌少癥，但具體機制仍需進一步探討。

4.1.5胃饑餓素 老年HF患者胃饑餓素水平通常較低。胃饑餓素主要在胃底區(qū)域產(chǎn)生，具有多種作用，可調(diào)節(jié)食欲，促進食物攝入和生長激素釋放[18]?；加屑∩侔Y的老年人的胃饑餓素水平低于無肌少癥的老年人。因此，胃饑餓素水平的降低可能與HF患者發(fā)生肌少癥有關(guān)。

4.2營養(yǎng)不良 食欲下降是肌少癥的獨立預(yù)測因素[19]。HF患者常出現(xiàn)繼發(fā)于腸道水腫的胃腸道疾病，這會直接導(dǎo)致其食欲不振和吸收不良。同時，治療HF的常用藥, 如地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑等，也會導(dǎo)致食欲下降。此外，利尿劑也可能導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)流失。因此，HF患者往往會出現(xiàn)能量需求和消耗的負平衡，使身體處于分解代謝狀態(tài)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良。蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良易引起線粒體結(jié)構(gòu)功能破壞、氧化應(yīng)激增強和快肌纖維去神經(jīng)支配，最終導(dǎo)致老年HF 患者出現(xiàn)肌少癥[18]。故HF患者營養(yǎng)不良可能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

4.3炎癥 HF患者炎癥標志物常增加，表明其長期處于低水平炎癥狀態(tài)，這對骨骼肌產(chǎn)生持續(xù)影響。循環(huán)中的白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)呈中度升高，并與肌肉質(zhì)量和力量的下降相關(guān)，表明炎癥直接參與了肌少癥的發(fā)病[20]。這些炎性因子可抑制骨骼肌細胞的合成代謝，激活蛋白質(zhì)降解途徑，誘導(dǎo)骨骼肌細胞發(fā)生自噬、凋亡，導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝增強。炎性因子也與UPS的激活有關(guān)，引起厭食和脂肪分解，進而導(dǎo)致肌少癥。

4.4氧化應(yīng)激 活性氧(ROS)可通過多種內(nèi)源和外源途徑產(chǎn)生，其負效應(yīng)被抗氧化防御系統(tǒng)中和。氧化應(yīng)激是由ROS的生成與抗氧化防御之間不平衡所導(dǎo)致的。與年齡相關(guān)的功能受損是由ROS誘導(dǎo)的損傷積累所致。ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激主要是由于線粒體DNA突變、缺失和各種原因引起的線粒體功能障礙，進而激活UPS，導(dǎo)致肌肉減少。HF患者的氧化應(yīng)激標志物水平升高，并與運動耐量降低相關(guān)[21]。因此，氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致HF患者肌少癥的發(fā)生。

4.5細胞蛋白水解因子 蛋白質(zhì)降解主要有3種途徑： UPS、凋亡和自噬。UPS介導(dǎo)細胞內(nèi)絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)降解，該過程主要依賴3種酶，即泛素-激活酶、泛素-結(jié)合酶和泛素-連接酶。泛素-連接酶是骨骼肌萎縮過程中的關(guān)鍵酶。叉頭型轉(zhuǎn)錄因子FoxO可誘導(dǎo)肌肉環(huán)狀指基因1(MuRFl)和肌肉萎縮盒F基因(MAFbX/atrogin-1)的表達，從而促進肌小節(jié)蛋白泛素化，增加蛋白質(zhì)的降解[15]。Gielen等[22]選取60例HF患者進行肌肉活檢，結(jié)果顯示HF患者的MuRF-1表達比非HF患者明顯升高。

自噬通過多種信號通路調(diào)控對骨骼肌蛋白的降解，過度自噬會造成骨骼肌蛋白質(zhì)的過度降解，進而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

肌核細胞凋亡被認為是導(dǎo)致肌少癥的又一機制。在骨骼肌中，鑒于肌細胞的多核性質(zhì)，凋亡表現(xiàn)出獨特的特征，該途徑導(dǎo)致纖維萎縮而非整個細胞的死亡。

4.6低肌肉血流量和內(nèi)皮功能障礙 成人骨骼肌有4類纖維：Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。Ⅰ型肌纖維為慢收縮纖維，線粒體豐富，主要利用有氧代謝產(chǎn)生ATP，屬于抗疲勞纖維，維持持久運動。Ⅱb/Ⅱx型肌纖維含線粒體少，主要依賴無氧代謝功能，易疲勞，可在肌肉短時的暴發(fā)性運動中發(fā)揮作用，屬于快收縮纖維。Ⅱa型肌纖維作為各種肌纖維轉(zhuǎn)換的中間體，既依賴有氧代謝產(chǎn)能，也依賴無氧代謝產(chǎn)能。HF患者肌纖維常由Ⅰ型轉(zhuǎn)化為Ⅱ型，使Ⅱb/Ⅱx型肌纖維明顯增加，導(dǎo)致骨骼肌的氧化能力降低，進而使活動能力減弱[18]。在HF患者中，心輸出量減少致骨骼肌血流量下降，從而使骨骼肌質(zhì)量及強度發(fā)生改變。毛細血管密度降低表明低肌肉血流量是降低肌肉性能的潛在重要因素，并導(dǎo)致骨骼肌更依賴無氧代謝來供能，這會使骨骼肌供氧減少，進而導(dǎo)致上述纖維類型的變化。在HF患者中，除了毛細血管密度降低外，微血管舒張能力降低也限制了骨骼肌的氧氣供應(yīng)。HF患者通常出現(xiàn)低基線和峰值反應(yīng)性充血血流，這表明其有可能存在內(nèi)皮功能障礙，是肌少癥的發(fā)病機制之一。此外，繼發(fā)于中心靜脈壓升高的灌注壓力梯度不足會加重組織缺血缺氧并促進乳酸累積和肌肉功能障礙。

4.7缺乏運動 是肌少癥的主要原因，與年齡相關(guān)的運動能力下降是肌肉質(zhì)量和力量喪失的重要因素[23]。HF患者心肺功能嚴重下降，活動量減少甚至長時間臥床休息，從而導(dǎo)致肌肉消耗。此外，缺乏運動與HF相關(guān)的肌肉分解代謝途徑有關(guān)。

4.8HF常用治療藥物的影響 袢利尿劑廣泛用于治療HF患者。然而，袢利尿劑與HF患者的肌肉消耗有關(guān)[24]。因此，當使用袢利尿劑時，特別是對于有肌肉減少風(fēng)險的HF患者，需慎重考慮。

5 肌少癥對HF的影響

肌少癥作為HF患者的常見合并癥，嚴重影響HF患者的日常表現(xiàn)，降低其生活質(zhì)量，并對其預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

5.1肌少癥對HF患者癥狀的影響 肌少癥會使HF患者運動能力下降，合并肌少癥較不合并肌少癥的HF患者更易表現(xiàn)出運動能力下降。Kono等[25]研究表明膝關(guān)節(jié)伸肌力量是決定運動耐量的獨立因素。Emami等[26]研究發(fā)現(xiàn)，雖然肌少癥和惡病質(zhì)患者的峰值攝氧量和股四頭肌力量都顯著降低，但6 min步行試驗(6MWT)、握力和生活質(zhì)量僅在肌少癥患者中降低，這表明在HF患者中，與惡病質(zhì)相比，肌少癥更易導(dǎo)致肌肉功能損害。

5.2肌少癥對HF患者預(yù)后的影響 肌少癥可能導(dǎo)致HF患者的預(yù)后不良。肌少癥導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)衰弱的臨床特點，而這也是HF患者病死率的獨立預(yù)測因素[27]。HF患者合并肌少癥會增加跌倒和骨折的風(fēng)險[28]。另外，相對于不合并肌少癥患者來說，合并肌少癥的HF患者循環(huán)中肌鈣蛋白T及腦鈉肽的水平更高，而左心室射血分數(shù)更低[29]。

6 HF合并肌少癥的防治

目前關(guān)于HF合并肌少癥的防治仍處于研究階段。

6.1運動治療 HF合并肌少癥患者的主要干預(yù)措施是抗阻訓(xùn)練，這是目前最有效的方法。運動訓(xùn)練能夠改善骨骼肌代謝和生長因子活性，可逆轉(zhuǎn)包括免疫反應(yīng)在內(nèi)的外周異常，降低MYO的表達，抑制交感系統(tǒng)和UPS的激活。此外，運動還能糾正HF患者的骨骼肌纖維類型，增加截面積、線粒體密度和氧化功能。Antunes-Correa等[30]研究發(fā)現(xiàn)，有氧鍛煉可以提高HF患者骨骼肌中microRNA-1的表達，促進骨骼肌再生。因此，運動訓(xùn)練可防止HF合并肌少癥患者肌肉減少。

6.2營養(yǎng)治療 優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、必需氨基酸和維生素D的補充可以促進肌肉蛋白的合成，增加肌肉質(zhì)量和力量，進而增強活動能力[31-32]。對于身體虛弱或患有并發(fā)癥的患者，建議將蛋白質(zhì)攝入量增加到1.2～1.5 g/(kg·d)以維持去脂體重。特定的營養(yǎng)治療方案可用于治療HF合并肌少癥的患者。

6.3激素治療 睪酮可增加HF患者的肌肉質(zhì)量和力量，增加HF患者的運動耐量。但目前對于補充睪酮的安全性及其對心血管系統(tǒng)的潛在負面影響(如缺血性卒中、急性冠脈綜合征等)仍有爭議。近期認為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可彌補睪酮的缺陷，但仍需大規(guī)模試驗來驗證其有效性和安全性。

6.4心血管藥物治療 AngⅡ受體拮抗劑(ARB)和ACEI是HF治療的一線用藥。ACEI和ARB可以保護骨骼肌，主要是通過促進內(nèi)皮細胞增生，改善胰島素抵抗及線粒體功能，增加骨骼肌的血流量和降低炎性因子水平等機制來實現(xiàn)。然而，應(yīng)用ACEI類藥物治療肌少癥，并不能顯著改善患者的肌肉功能。因此，應(yīng)用ACEI或ARB類藥物能否對HF合并肌少癥的患者帶來治療上的獲益，還需進一步研究。

β受體阻滯劑也常用于治療HF。比索洛爾和卡維地洛可降低HF患者體質(zhì)量下降的風(fēng)險。然而，這主要是通過增加脂肪組織合成和抑制脂肪組織分解來實現(xiàn)的，并沒有增加肌組織含量的證據(jù)。

醛固酮拮抗劑(如螺內(nèi)酯)在HF的治療中也發(fā)揮著重要作用。螺內(nèi)酯可通過減少骨骼肌細胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能和增強肌肉收縮力來延緩肌少癥的發(fā)展。

此外，TNF-α拮抗劑、甲地孕酮、他汀類藥物和干細胞等有可能成為未來治療HF合并肌少癥的新方向。

7 小結(jié)與展望

HF患者合并肌少癥的發(fā)病率高，二者相互作用，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。目前，肌少癥在HF方面的研究仍處于探索階段，不僅缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究，而且對于HF合并肌少癥的治療缺少高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗證據(jù)。未來仍需研究二者之間關(guān)系，深入探究其發(fā)病機制，不斷探索新的治療方向。