馬勝民, 嚴(yán) 華, 韓 坤, 黃惠紅, 馮 強(qiáng), 陳華山, 季 宏, 李蘇玲, 徐麗華

(上海市奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 耳鼻咽喉科, 上海, 201499)

分泌性中耳炎是耳鼻喉科的多發(fā)病和常見(jiàn)病，好發(fā)于兒童，發(fā)病原因較為復(fù)雜，多數(shù)認(rèn)為與免疫、感染和咽鼓管異常有關(guān)[1-2]。中醫(yī)藥在治療中耳炎方面有較好療效，并且得到廣大學(xué)者[3]的關(guān)注, 發(fā)病機(jī)制主要與慢性中耳炎引起的慢性炎癥有密切相關(guān)性，常見(jiàn)的炎癥相關(guān)的信號(hào)通路以白細(xì)胞介素(IL)/可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)信號(hào)通路較為常見(jiàn)。通氣散聯(lián)合二陳湯加減在本院治療分泌性中耳炎中得到廣泛應(yīng)用，并且取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月—2019年7月本院診治的分泌性中耳炎患者90例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組男28例，女17例; 年齡18～60歲，平均(38.64±8.65)歲; 病程3～72個(gè)月，平均病程為(9.64±3.64)個(gè)月; 鼓室導(dǎo)抗圖B型32例，C型13例。對(duì)照組男26例，女19例，年齡18～60歲，平均年齡(39.25±10.64)歲; 病程3～79個(gè)月，平均病程(9.13±5.17)個(gè)月; 鼓室導(dǎo)抗圖B型28例, C型17例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》中分泌性中耳炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》中耳脹、耳閉的診斷和邪毒滯留氣血瘀阻型標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn): 病程3月以上者; 患者均知情同意，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): 全身各部位的惡性腫瘤; 治療前需要行手術(shù)治療如鼻息肉切除術(shù)，腺樣切除術(shù)和鼻竇開(kāi)放術(shù); 藥物過(guò)敏患者; 近3個(gè)月使用過(guò)其他中醫(yī)藥治療的患者; 心、肝、腎等重要臟器功能障礙患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法

對(duì)照組予以常規(guī)綜合治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以通氣散聯(lián)合二陳湯加減治療。

常規(guī)綜合療法: 桉檸蒎腸溶膠囊(北京九和藥業(yè)有限公司), 300 mg/次, 3次/d; 鹽酸羥甲唑啉噴霧劑(深圳大佛藥業(yè)有限公司生產(chǎn)), 2次/d, 每次每個(gè)鼻孔噴1下; 糠酸莫米松鼻噴霧劑(浙江仙琚制藥有限公司生產(chǎn))噴鼻, 2次/d, 每次每個(gè)鼻孔噴1下; 依巴斯汀片(杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司生產(chǎn))10 mg口服，每晚睡前服用; 自行咽鼓管吹張術(shù)，根據(jù)病情采用鼓膜穿刺術(shù)和鼓膜置管術(shù)。

通氣散聯(lián)合二陳湯加減方: 柴胡10 g, 香附10 g, 川芎10 g, 陳皮10 g, 半夏12 g, 茯苓15 g, 薏苡仁15 g, 杏仁12 g, 菖蒲10 g, 路路通10 g, 桃仁10 g, 紅花10 g。辨證加減: 胃納不佳者，加藿香10 g, 白扁豆15 g; 耳鳴明顯者，加牡蠣15 g, 龍骨15 g。中藥飲片均由奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中藥房配制，交由奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院煎藥房統(tǒng)一代煎。每劑頭煎加水500 mL, 煎30 min左右，取汁100 mL, 二煎加水300 mL, 煎30 min, 取汁100 mL, 兩次中藥所煎水合一，濃縮為100 mL。每天早晚飯后半小時(shí)溫服，每次50 mL。自就診日起，治療組和對(duì)照組治療2個(gè)周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療2個(gè)療程后，評(píng)價(jià)2組患者臨床療效。聲阻抗恢復(fù)為A波，患者聽(tīng)力水平恢復(fù)，不適癥狀完全消失為痊愈; 聲阻抗恢復(fù)為A波，聽(tīng)力基本恢復(fù)正常，存在輕微耳鳴和耳塞為顯效; 聲阻抗恢復(fù)為C波，聽(tīng)力水平恢復(fù)較好，鼓膜檢測(cè)無(wú)異常，耳鳴和耳塞癥狀無(wú)明顯改善為有效; 癥狀和體征無(wú)明顯緩解，聲阻抗無(wú)明顯變化為無(wú)效?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。慢性耳病調(diào)查量表、純音測(cè)聽(tīng)和不良反應(yīng)評(píng)估: 慢性耳病調(diào)查量表(CCES)[4]是英文版慢性耳病的等效版本，總共有13個(gè)問(wèn)題，共包括3個(gè)項(xiàng)目(評(píng)估活動(dòng)限制、癥狀和醫(yī)療資源占用)，將3個(gè)項(xiàng)目得分相加即為總分，總分為72分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。純音測(cè)聽(tīng): 采用臨床診斷聽(tīng)力計(jì)(美國(guó)GSI公司生產(chǎn)，型號(hào)GSI61)在隔音室對(duì)患者純音域進(jìn)行檢查，將噪聲降低小于30 dB(A), 依次測(cè)得0.5 kHz、1 kHz和2 kHz純音聽(tīng)閾。不良反應(yīng)評(píng)估: 主要包括精神癥狀、頭痛、肌無(wú)力、疼痛皰疹和乏力等項(xiàng)目組成，根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度3個(gè)級(jí)別，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。血液標(biāo)本留取及檢測(cè): 入院后和治療2個(gè)療程后，抽取患者肘靜脈血5 mL。血液標(biāo)本采用離心機(jī)將血液離心，離心半徑15 cm, 3 000轉(zhuǎn)/min, 離心15 min, 抽取上清液放置在除酶管內(nèi)，放置在-70℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫反應(yīng)檢測(cè)IL-33、sST2、核因子(NF)-κB、IL-5、干擾素(IFN)-γ和IL-13水平，試劑盒采用羅氏公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。觀察2組治療后臨床療效和不良反應(yīng)，治療前后純音聽(tīng)閾及中文版慢性耳病調(diào)查量表(CCES)、IL-33、sST2、核因子-κB(NF-κB)B、IL-5、INF-γ和IL-13水平變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組痊愈22例，顯效13例，有效6例，無(wú)效4例; 對(duì)照組痊愈9例，顯效13例，有效11例，無(wú)效13例。觀察組總有效率為91.11%, 對(duì)照組為73.33%, 觀察組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后純音聽(tīng)閾和CCES比較

治療前, 2組純音聽(tīng)閾(0.5、1.0和2.0 kHz)和CCES水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 治療后, 2組純音聽(tīng)閾和CCES水平均較治療前升高(P<0.01), 且觀察組升高的更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后純音聽(tīng)閾和CCES評(píng)分比較

2.3 2組治療前后IL-33、sST2和NF-κB水平變化比較

治療前, 2組血清IL-33、sST2和NF-κB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組血清IL-33、sST2和NF-κB水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后IL-33、sST2和NF-κB水平變化比較

2.4 2組治療前后血清IL-5、INF-γ和IL-13水平比較

治療前, 2組血清IL-5、INF-γ和IL-13水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組以上指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01), 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清IL-5、INF-γ和IL-13水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較

觀察組輕度不良反應(yīng)3例，中度4例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.56%; 對(duì)照組輕度不良反應(yīng)4例，中度4例，重度1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，通氣散聯(lián)合二陳湯加減治療分泌性中耳炎療效顯著優(yōu)于常規(guī)綜合治療，且未增加不良反應(yīng)，說(shuō)明通氣散聯(lián)合二陳湯加減能夠提高分泌性中耳炎的臨床療效，且不增加患者不良反應(yīng)。與常規(guī)綜合治療比較，通氣散聯(lián)合二陳湯加減能提高患者純音聽(tīng)閾和CCES水平，說(shuō)明通氣散聯(lián)合二陳湯能夠明顯提高患者聽(tīng)力水平和患者生活質(zhì)量。通氣散聯(lián)合二陳湯加減方是本研究的經(jīng)驗(yàn)方，臨床中單用此方能取得滿意效果。通氣散出自王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》[5-6], 方劑組成: 柴胡、香附和川芎，功用為疏肝活血、開(kāi)郁通竅，主治耳聾證。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》[7], 為祛痰基本方，由半夏、橘紅、白茯苓和炙甘草組成，功用為燥濕化痰、理氣和中，主治痰證。通氣散聯(lián)合二陳湯加減方(柴胡、香附、川芎、陳皮、半夏、茯苓、苡仁、杏仁、菖蒲、路路通、桃仁、紅花)主要功能為行氣化濕、活血通竅，阻止病變向粘連性中耳炎發(fā)展，并調(diào)整臟腑功能，扶助正氣，減少分泌性中耳炎復(fù)發(fā)的概率。

IL-33主要表達(dá)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，激活CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、Th1和Th2等免疫細(xì)胞，從而達(dá)到激活多種細(xì)胞因子，引起全身炎癥反應(yīng)的目標(biāo)。sST2是IL-33的可溶性受體，在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，機(jī)體感染和細(xì)胞受損時(shí)，通過(guò)對(duì)Th2型細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子發(fā)揮炎癥反應(yīng)[8]。IL-33和sST2結(jié)合后，通過(guò)IL-33/sST2信號(hào)通路激活Th2細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體IL-5、INF-γ和IL-13等細(xì)胞因子的大量釋放，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，對(duì)機(jī)體的炎癥發(fā)生、發(fā)展起到重要調(diào)節(jié)作用[9]。IL-33/sST2信號(hào)通路參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，但在分泌性中耳炎的作用仍不清楚。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氧自由基的大量釋放，導(dǎo)致NF-κB的激活，后者可以增高多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，引起炎癥細(xì)胞的廣泛浸潤(rùn)，導(dǎo)致機(jī)體IL-5、INF-γ和IL-13等因子的釋放[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，通氣散聯(lián)合二陳湯治療分泌性中耳炎降低了IL-33、sST2和NF-κB水平，提示通氣散聯(lián)合二陳湯治療慢性中耳炎的療效可能與抑制IL-33/sST2信號(hào)通路相關(guān)，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用具有降低機(jī)體NF-κB水平的作用。研究顯示，被激活的Th2細(xì)胞能夠促進(jìn)機(jī)體釋放大量的IL-5、INF-γ和IL-13等細(xì)胞因子，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[11]。本研究表明，通氣散聯(lián)合二陳湯能夠明顯降低機(jī)體血清IL-5、INF-γ和IL-13水平，說(shuō)明可能通過(guò)抑制Th2細(xì)胞活化，從而達(dá)到降低機(jī)體血清IL-5、INF-γ和IL-13水平，提高療效的目的。

綜上所述，通氣散聯(lián)合二陳湯加減能夠明顯提高治療分泌性中耳炎的療效，通氣散聯(lián)合二陳湯能夠促進(jìn)聽(tīng)力恢復(fù)，減少機(jī)體炎癥介質(zhì)釋放，可能與調(diào)節(jié)IL-33/sST2信號(hào)通路有關(guān)。