沈夢雯, 林柏柏, 錢義明, 趙 雷, 朱 亮, 錢風華

(1. 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院 急診醫(yī)學科, 上海, 200437;2. 上海中醫(yī)藥大學 岳陽臨床醫(yī)學院, 上海, 201203)

毛細血管滲漏綜合征(CLS)是一種突發(fā)、可逆的毛細血管高滲透性疾病[1], 膿毒癥被認為是引起CLS的最常見病因，毛細血管功能障礙也是膿毒癥多臟器功能衰竭的主要發(fā)病機制[2]。容量管理的最優(yōu)化是膿毒癥CLS治療的重點和難點[3]。有創(chuàng)評估方法準確度高，但對于早期患者的應用指征有限，對于重癥患者又存在感染及血栓等風險。近年來，無創(chuàng)血流動力學在監(jiān)測液體復蘇治療中得到了廣泛應用，其安全性高、操作簡單、重復性好[4-5], 且能夠有效監(jiān)測患者用藥治療效果，或可作為評估膿毒癥CLS治療效果的手段。四逆升降散是基于中醫(yī)經典理論“血不利則為水”基礎上形成的用于干預膿毒癥CLS的經驗方，臨床上取得了良好療效。本研究主要探討四逆升降散對膿毒癥CLS患者無創(chuàng)血流動力學指標改善情況，為臨床應用提供新思路，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年3月上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院重癥監(jiān)護室(ICU)及急診醫(yī)學科病房住院的92例患者為研究對象，采用雙盲、隨機、對照的臨床試驗設計，并根據Excel隨機數字表將受試者分為治療組和對照組，每組46例。參與分組及設盲者不能參與本研究其他的試驗過程，分別對受試者進行編號及試驗藥物貼簽。

膿毒癥診斷標準參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6]對于感染或疑似感染患者的診斷。當膿毒癥相關序貫器官衰竭(SOFA)評分較基線評分增加≥2分時可診斷為膿毒癥。毛細血管滲漏綜合征診斷標準: ① 中心靜脈壓(CVP)下降<5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)者; ② 紅細胞壓積(HCT)無明顯下降者; ③ 血清白蛋白水平顯著降低者; ④ 漸進性全身水腫或增重者，或胸、心包和腹腔積液者; ⑤ 氧合指數降低, X光胸片顯示間質性肺滲出改變者[7]。中醫(yī)診斷標準: 參考中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》(ZY/T001.1-94)、《中醫(yī)內科學(第5版)》相關內容，符合痰飲診斷，且中醫(yī)辨證為邪郁少陽、絡氣不和證者。

納入標準: ① 符合診斷標準者; ② 年齡55～85歲的患者; ③ 本人或其法定監(jiān)護人知情同意并簽署知情同意書者。排除標準: ① 有免疫系統(tǒng)疾病且3個月內接受過激素等免疫調節(jié)劑治療者; ② 有中藥過敏史或服藥過程中不能耐受中藥者; ③ 近3個月內參加過或正在參加其它臨床研究者; ④ 妊娠期或哺乳期婦女; ⑤ 入院時為心、肝、腎源性水腫、神經源性肺水腫者; ⑥ 已出現出血性休克者。終止標準: ① 治療過程中出現藥物過敏或嚴重不良反應者; ② 未能按照規(guī)定服藥，不能判斷療效及安全性者; ③ 未完成治療方案，治療期間要求轉院或自動出院者; ④治療未超過72 h死亡或出院者; ④ 出現嚴重不良事件或嚴重不良反應者; ⑥確定因治療引起嚴重并發(fā)癥、合并癥者。

1.2 治療方法

對照組在常規(guī)治療(參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》)基礎上予以連續(xù)7 d口服或鼻飼四逆升降散安慰劑顆粒(時間為每天的10: 00、16: 00)。安慰劑以1/10劑量試驗藥物模擬試驗藥物氣味，加色素、香精、苦味劑等食品添加劑使其在外觀和重量上等同于試驗藥物。治療組在常規(guī)治療基礎上，予以連續(xù)7 d的10:00、16:00口服或鼻飼四逆升降散顆粒(方劑組成: 僵蠶6 g, 蟬蛻3 g, 柴胡9 g, 白芍9 g, 枳實9 g, 甘草6 g, 水紅花子9 g，鴨跖草15 g, 鹿含草15 g, 月季花6 g)。四逆升降散顆粒及其安慰劑均委托江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司制備。

1.3 觀察指標

1.3.1 無創(chuàng)血流動力學指標: 分別于治療前(T0)、治療第3天(T1)、治療第7天(T2)采用無創(chuàng)心輸出量測量儀(C3)(國械注進20172217113, YZB/GER5825-2013《無創(chuàng)心輸出量監(jiān)護儀》，德國Osypka Medical GmbH公司生產)測量2組受試者胸腔液體水平(TFC)、心輸出量(CO)、心臟指數(CI)、每搏輸出量(SV)、每搏指數(SI)、每搏輸出量變異(SVV)、外周血管阻力(SVR)、外周血管阻力指數(SVRI)。

1.3.2 臨床評分: 分別于治療前(T0)、治療第3天(T1)、治療第7天(T2)記錄受試者急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ(APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭估計(SOFA)評分、中醫(yī)證候評分。根據國家藥品監(jiān)督管理局《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》(2018年第109號)制訂《膿毒癥毛細血管滲漏綜合征(膿毒癥CLS)評分量表》，量表分為主證(發(fā)熱、惡寒、水腫)、次證(氣息異常、小便不利、口渴、舌苔、脈象)、兼證(咽喉腫痛、肢體困重、胸脘痞悶、納呆食少、惡心、嘔吐、腹脹拒按、煩熱或大便秘結、便溏、神疲乏力、面色萎黃或白、神疲、形寒肢冷、皮膚光亮或瘀斑)，采用積分法對患者出現的癥狀進行評分。

1.3.3 結局指標: 患者接受治療后第28天，記錄2組受試者連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)使用情況、28 d生存情況及住院時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 一般情況比較

2組的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組基本資料比較M(P25, P75)

2.2 2組受試者治療前后無創(chuàng)血流動力學指標比較

治療后，治療組TFC差值與 T0時點比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療組T1和T2時點TFC差值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組TFC差值比較M(P25, P75) kΩ

2.3 2組心臟泵血功能比較

治療組T1和T2時點 CO、CI、SV、SI均較T0時點有所改善，且治療組T2時點改善程度均優(yōu)于T1時點和對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組心臟泵血功能比較M(P25, P75)

2.4 2組心臟后負荷指標比較

對照組T2時點SVRI與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組T1時點SVR與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組T2時點SVV、SVR、SVRI與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組T2時點SVV、SVR、SVRI與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組心臟后負荷指標比較M(P25, P75)

2.5 2組臨床評分比較

2組T1和T2時點APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、中醫(yī)證候評分與T0時點比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組T2時點APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、中醫(yī)證候評分與T1時點及對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 2組臨床評分比較 分

2.6 2組結局指標比較

治療組CRRT使用率、28 d病死率低于對照組，住院時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組相關結局指標比較M(P25, P75)

3 討 論

發(fā)生膿毒癥時，毛細血管內皮受到損傷，血管通透性增加，血漿蛋白等大分子物質通過損傷的毛細血管內皮滲出至組織間隙，導致低蛋白血癥，典型表現為第三間隙液體聚集(如全身皮膚黏膜水腫、胸腔積液及腹水等)并伴不同程度的低氧血癥及胃腸功能紊亂，以及有效循環(huán)血量減少導致的血壓降低、尿量減少及代謝性酸中毒等癥狀[8-9], 嚴重者可進展為多器官功能衰竭(MOF)。病理生理改變在膿毒性休克發(fā)生時更加顯著，通常病情危重，并發(fā)癥多，最終導致高病死率[10]。因此，液體管理應當貫穿膿毒癥CLS患者治療的始終，有效、動態(tài)地評估CLS患者血流動力學狀態(tài)，維持血流動力學穩(wěn)態(tài)能夠為患者爭取治療時間，對改善膿毒癥預后具有重要意義。

TFC提示胸腔的液體水平和含水狀態(tài), SVV反映了機體血管內液體水平的含量和血管的充盈度, TRC和SVV可以直觀地反映組織內液體、組織間隙內水腫及胸腔積液的程度，兩者同時升高往往提示血管內有效循環(huán)血量不足，結合心臟泵功能指標CO、CI等能夠對機體的液體負荷反應有預測意義[11-12]。SVR 和SVRI是心臟后負荷的指標，主要反映外周循環(huán)阻力狀況，膿毒癥發(fā)生時外周血管阻力增大與體內乳酸刺激血管相關，也可能與有效循環(huán)血量不足最后導致血液黏稠度升高有關，或者為了保證心臟的泵血量，低血容量發(fā)生時，外周血管保護性收縮[13-14]。研究[15]提出, SVRI升高與早期死亡呈正相關。

本研究顯示，膿毒癥CLS患者TFC、SVV、SVR和SVRI均升高，結合膿毒癥CLS患者早期CO、CI、SV、SI等心臟泵功能指標均低于正常值可推測，膿毒癥CLS患者早期當處于“低排高阻型”休克。無創(chuàng)血流動力學或可為膿毒癥CLS患者液體管理平衡狀態(tài)的監(jiān)測提供客觀依據，同時也可將其用于液體治療敏感性及負荷狀態(tài)的評估。

膿毒癥屬中醫(yī)學“傷寒”“溫病”范疇，發(fā)病機制包括正氣不足、毒邪內蘊、脈絡瘀滯。CLS本為毒熱之病，毒邪入里化熱，導致熱毒熾盛、耗氣傷陰、氣虛行血無力、血行不暢，血不利則為水，發(fā)為痰飲之病[16]。此時，除了因陽氣陰血不足導致精神萎靡、脈細微之外，亦可見氣機不利，陽氣郁閉之四肢厥冷，這與西醫(yī)“低排高阻”的臨床表現相契合。

四逆升降散以僵蠶、蟬衣、月季花為君藥，具有升清降濁之效，主治表里三焦大熱，針對膿毒癥之本; 四逆散中的藥物組成臣藥，透邪解郁，調暢氣機，正如《內經》所云: “熱淫于內，佐以甘苦，以酸收之，以苦發(fā)之。枳實、甘草之甘苦，以泄里熱; 芍藥之酸，以收陰氣; 柴胡之苦，以發(fā)表熱?！奔佑盟t花子、鴨跖草、鹿含草為佐使藥，以清熱活血、利水消腫。現代藥理學[17-18]也證明，水紅花子主要成分為花旗松素，能夠抗氧化和應激反應，同時能夠鎮(zhèn)痛消炎，鴨跖草可以抑制炎性因子表達，鹿含草則具有增強免疫力的作用。

本研究中，治療組7 d后患者體液水平指標(TFC)、心泵功能指標(CO、CI、SV、SI)、后負荷指標(SVV、SVR、SVRI)改善程度均優(yōu)于對照組，提示四逆升降散可以一定程度上降低機體內第三間隙液體水平，減輕機體容量負荷，從而直接或輔助提升心排量，改善外周血管阻力，隨著治療周期的嚴懲，還可以提高心臟泵血功能，從而增加全身器官的血液灌注，穩(wěn)定患者血流動力學狀態(tài)，并有效降低相關臨床評分。因此，早期干預有助于改善癥狀與體征，改善患者預后。