王小梅，蔣伏松

（1.江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300； 2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

鈉－葡萄糖共轉運蛋白抑制劑（SGLT2i）能減少SGLT2對原尿中葡萄糖的重吸收，促進其排泄，達到降低血糖水平的目的[1－2]。其代表藥物為達格列凈，具有高效、可逆和高選擇性的特點[3]，2017年成為在我國首個獲批的SGLT2i。SGLT2i可降低血糖、血壓及三酰甘油（TG）[4－5]，減輕體質量[4－7]，輕度升高高密度脂蛋白膽固 醇（HDL－C）水 平[4－5]，對 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（LDL－C）水平無明顯影響[6－7]。上市后的心血管結局研究顯示，該藥能降低主要心血管不良事件、心力衰竭及腎臟疾病發(fā)生率[8－9]。SGLT2i可引起葡萄糖尿和滲透性利尿，可能會引發(fā)容量丟失和脫水，推測使用該類藥物可能會引起體內(nèi)電解質變化。本研究中回顧性分析了泰州市人民醫(yī)院2型糖尿病患者達格列凈的使用情況，以及達格列凈對患者血清電解質水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

選取泰州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年8月至2019年12月持續(xù)使用達格列凈并復診的2型糖尿病患者98例，達格列凈用量均為10 mg/d，療程2～105周（中位療程為34～44周）。觀察患者的基線特征，包括男性占比，年齡及糖尿病病程[均以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍），即M（Q1，Q3）表示]、大血管及微血管合并癥、聯(lián)合用藥情況；用藥前后各臨床指標包括體質量指數(shù)、血壓、血糖、血脂、肝腎功能、胰島功能、促甲狀腺激素及不同亞組血電解質變化情況。為了排除電解質的改變是其他藥物所致，對使用比例較高的胰島素、二甲雙胍、他汀類及腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑分別與達格列凈聯(lián)用前后的血電解質水平進行比較。采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征

98例患者的糖尿病病程為10 d至40年（中位病程10年，95%CI為9～10年）；45例（45.92%）有高血壓史，高血壓病程1～46年（中位病程10年，95%CI為9～20年），21例（占21.43%）有冠心病史，23例（23.47%）有中風史，35例（35.71%）有吸煙嗜好。本院血鎂正常范圍為0.75～1.02 mmol/L，使用達格列凈前7例血鎂偏低（最低為0.66 mmol/L），1例血鎂偏高（最高為1.11 mmol/L）；使用達格列凈后4例血鎂偏低（最低為0.69mmol/L），3例血鎂偏高（最高為1.07mmol/L），血鎂異?；颊甙咐窗l(fā)現(xiàn)心血管不良事件。使用達格列凈前患者的基線特征及用藥前后患者的臨床指標見表1和表2。

表1 納入患者的基線特征（n=98）Tab.1 Baseline characteristics of included patients（n=98）

表2 患者用藥前后臨床資料比較（±s，n=98）Tab.2 Comparison of clinical data before and after medication（±s，n=98）

表2 患者用藥前后臨床資料比較（±s，n=98）Tab.2 Comparison of clinical data before and after medication（±s，n=98）

臨床指標體質量指數(shù)（kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）糖化血紅蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）尿酸（μmol/L）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）C肽（pmol/L）空腹餐后1h餐后2h血肌酐（μmol/L）預估腎小球濾過率[mL/（min·1.73m2）]丙氨酸氨基轉移酶（U/L）天冬氨酸氨基轉移酶（U/L）血紅蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）促甲狀腺激素（mU/L）K+（mmol/L）Na+（mmol/L）Ca2+（mmol/L）Mg2+（mmol/L）PO43－（mmol/L）25－羥基維生素D（ng/mL）24h尿微量白蛋白（mg）胰島素抵抗指數(shù)用藥前26.35±3.31 133.30±17.53 83.97±10.21 9.24±1.82 9.50±3.05 331.89±84.48 4.25±1.39 3.04±2.49 2.57±0.80 0.99±0.28 594.46±470.28 1106.03±665.93 1284.34±884.02 66.09±17.61 98.46±22.14 27.10±21.32 24.94±13.09 144.97±14.62 41.03±3.69 2.26±1.39 3.80±0.35 140.07±2.93 2.30±0.11 0.86±0.08 1.22±0.17 25.46±8.60 100.32±230.40 1.62±1.43用藥后25.78±3.22 127.15±13.20 78.97±9.52 8.26±1.87 8.14±3.32 333.37±105.37 4.17±1.49 3.06±3.84 2.39±0.73 1.02±0.26 480.00±274.15 928.10±490.83 1172.34±608.09 64.73±15.65 105.25±20.96 26.48±17.53 23.18±9.30 146.21±16.10 40.66±4.36 2.01±2.03 3.99±0.35 139.92±2.74 2.30±0.13 0.89±0.07 1.25±0.19 18.57±9.41 81.00±137.12 1.26±0.69 t值3.483 2.855 4.332 5.143 3.609－0.171 0.469－0.055 2.424－1.217 2.308 2.550 1.201 1.036－4.833 0.327 1.346－1.092 0.876 0.633－4.120 0.560－0.072－4.076－1.325 3.038 1.054 2.110 P值0.001 0.005 0.000 0.000 0.001 0.864 0.640 0.956 0.017 0.227 0.025 0.015 0.236 0.303 0.000 0.745 0.181 0.278 0.383 0.218 0.000 0.577 0.943 0.000 0.189 0.007 0.299 0.040

2.2 不同亞組用藥前后血電解質比較

不同性別、年齡、預估腎小球濾過率（eGFR）亞組患者用藥后血鎂均顯著升高（P＜0.05），而血鉀、血鈉、血鈣及血磷水平變化不一致，男性、年齡＜60歲、eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）患者血鉀均顯著升高（P＜0.05）。而其他情況下由于樣本量較小，還需作進一步研究。詳見表3。

表3 不同亞組患者達格列凈用藥前后電解質變化比較（±s，mmol/L）Tab.3 Comparison of electrolyte changes of patients in different subgroups before and after treatment with dapagliflozin（±s，mmol/L）

表3 不同亞組患者達格列凈用藥前后電解質變化比較（±s，mmol/L）Tab.3 Comparison of electrolyte changes of patients in different subgroups before and after treatment with dapagliflozin（±s，mmol/L）

注：與本項用藥前比較，*P＜0.05。Note：Compared with those before medication，*P＜0.05.

用藥前3.80±0.37 3.82±0.26 3.96±0.40 3.74±0.31 3.70±0.27 3.84±0.41用藥后3.99±0.36*3.97±0.27 4.03±0.36 3.97±0.35*3.99±0.33*3.95±0.34用藥前139.76±2.83 141.67±3.01 140.39±4.19 139.94±2.24 139.92±2.07 141.15±2.79用藥后139.53±2.58 141.89±2.77 140.55±3.20 139.65±2.50 139.50±2.56 141.01±3.11用藥前2.29±0.11 2.34±0.08 2.28±0.14 2.30±0.086 2.30±0.087 2.31±0.14用藥后2.29±0.13 2.32±0.13 2.24±0.12 2.32±0.12 2.32±0.12 2.25±0.11*用藥前0.86±0.08 0.85±0.08 0.87±0.080 0.85±0.076 0.86±0.075 0.88±0.070用藥后0.89±0.08*0.89±0.06*0.90±0.067*0.89±0.076*0.89±0.076*0.91±0.069*用藥前1.21±0.18 1.25±0.13 1.21±0.16 1.23±0.18 1.20±0.16 1.24±0.20用藥后1.24±0.19 1.30±0.18 1.17±0.18 1.29±0.19*1.29±0.19*1.21±0.17 K+ Na+ Ca2+ Mg2+ PO43－項目男（n=81）女（n=17）年齡 ≥60歲（n=29）＜60歲（n=69）預估腎小球濾過率 ≥90mL/（min·1.73m2）（n=64）＜90mL/（min·1.73m2）（n=34）

2.3 不同藥物聯(lián)合達格列凈前后血電解質比較

胰島素、二甲雙胍、他汀類及RAAS抑制劑聯(lián)用達格列凈后，患者血鉀、血鎂均顯著升高（P＜0.05），排除其他藥物對電解質的影響。詳見表4。

表4 不同藥物聯(lián)合達格列凈前后患者血電解質變化比較（±s，mmol/L）Tab.4 Comparison of the changes of serum electrolytes before and after combination with different drugs and dapagliflozin（±s，mmol/L）

表4 不同藥物聯(lián)合達格列凈前后患者血電解質變化比較（±s，mmol/L）Tab.4 Comparison of the changes of serum electrolytes before and after combination with different drugs and dapagliflozin（±s，mmol/L）

注：與聯(lián)用達格列凈前比較，*P＜0.05。Note：Compared with those before combination with dapagliflozin，*P＜0.05.

用藥方案胰島素（n=54）胰島素+達格列凈（n=54）二甲雙胍（n=37）二甲雙胍+達格列凈（n=37）RAAS抑制劑（n=29）RAAS抑制劑+達格列凈（n=29）他汀類（n=43）他汀類+達格列凈（n=43）K+3.84±0.32 3.95±0.32*3.75±0.35 4.02±0.36*3.72±0.33 3.96±0.33*3.80±0.34 3.93±0.35*Na+139.83±3.28 139.89±3.17 139.83±2.26 139.15±2.57 140.35±2.47 140.14±2.74 140.38±3.32 140.44±3.02 Ca2+2.30±0.11 2.29±0.13 2.29±0.07 2.30±0.10 2.33±0.10 2.32±0.13 2.31±0.11 2.29±0.13 Mg2+0.86±0.08 0.89±0.08*0.83±0.08 0.87±0.08*0.87±0.06 0.91±0.07*0.85±0.08 0.90±0.08*PO43－1.23±0.18 1.23±0.18 1.17±0.17 1.28±0.18*1.20±0.18 1.23±0.17 1.24±0.19 1.23±0.16

3 討論

本研究結果顯示，達格列凈用藥前后患者肝腎功能無明顯差異，而該藥能顯著降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、體質量，改善eGFR及胰島素抵抗，對HDL－C水平的影響無統(tǒng)計學意義，與已知的報道結果一致[4－7]。但本研究中部分人群LDL－C升高、總膽固醇無顯著變化，和上述報道存在差異[4－5，7]。

目前有關達格列凈使用后血電解質變化的專題報道較少。本研究中，患者用藥后血鉀、血鎂均明顯上升；年齡＜60歲、eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）2個亞組及二甲雙胍聯(lián)用達格列凈患者中，血磷較聯(lián)用達格列凈前明顯上升；聯(lián)合用藥前后患者血鈉、血鈣無明顯改變。

TANG等[10]的18項隨機對照試驗共15 309例患者的試驗結果顯示，在無慢性腎病的患者中，與安慰劑相比，每種SGLT2i均顯著升高了血鎂水平，并存在藥物類效應，其中達格列凈10 mg組患者的血清鎂顯著升高，5 mg組無顯著差異。本研究中全部病例均使用了10mg劑量的達格列凈，血鎂分析結果與之相似。將慢性腎病患者納入分析可知，達格列凈對血鎂的影響和無慢性腎病時一致。且達格列凈無論聯(lián)合哪種已選藥物，血鎂均有顯著升高。目前對于達格列凈聯(lián)合其他藥物應用時對電解質影響的研究較少，WILDING等[11]的研究中，用藥48周后，胰島素+10 mg達格列凈組（簡稱試驗1組）患者的血鎂較胰島素組（對照組）顯著升高，與本研究結果相似，故可初步認為血鎂的變化為達格列凈所致，與其他藥物無相關性。

本研究結果顯示，達格列凈對血鉀的影響和血鎂結果基本一致，用藥后血鉀顯著升高。但WILDING等[11]的試驗結果顯示，用藥48周后，試驗1組患者的血鉀水平較對照組有所下降，劉林等[12]對門診使用達格列凈的患者進行的觀察也得出同樣結論，而TANG等[10]及逄琪琪等[13]的研究顯示，SGLT2i對血鉀無明顯影響。本研究中患者的血鉀水平和文獻結果不一致，可能與納入患者的基線糖化血紅蛋白水平較高（血糖控制差）及影響因素較多有關。SGLT2i中僅卡格列凈藥品說明書中提示有高鉀血癥的藥品不良反應，但潘玲云等[14]對SGLT2i上市后的安全性進行評估發(fā)現(xiàn)，達格列凈及恩格列凈均有檢出高鉀血癥的報道[ROR=3.82，95%CI（2.56， 5.72）；ROR=3.15，95%CI（1.98，5.00）]，高血鉀是否是SGLT2i共有的情況還需更多數(shù)據(jù)支持。本研究中患者使用達格列凈后血鉀最高值為4.67 mmol/L，未出現(xiàn)高血鉀情況。

TANG等[10]的分析結果顯示，不同類型、劑量SGLT2i對患者血磷水平影響不同。與安慰劑相比，應用達格列凈5 mg和10 mg后，患者血磷分別平均升高0.04 mmol/L[95%CI（0.01，0.06）]和0.05 mmol/L[95%CI（0.02，0.09）]。本研究中，達格列凈用藥后患者的血磷水平無明顯改變。使用二甲雙胍的患者加用達格列凈后，血磷水平明顯上升，使用胰島素的患者加用達格列凈后血磷無明顯改變。而WILDING等[11]的研究中，用藥48周后，對照組患者血磷的變化值為（0.01±0.16）mmol/L，試驗1組為（0.04±0.17）mmol/L，但并未進行組間對比。另外，eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）及年齡＜60歲的亞組的患者血磷水平顯著升高。這和整體數(shù)據(jù)的分析結果不一致，血磷的變化是否和腎功能及年齡相關，還需更多研究進一步探討。

TANG等[10]的研究結果顯示，同類型SGLT2i和劑量對血鈉的水平影響不同，而對血鈣水平無明顯影響。WILDING等[11]的試驗結果顯示，用藥48周后，對照組患者的血鈉濃度升幅及血鈣濃度降幅與試驗1組患者相當（P＞0.05）。本研究結果顯示，任何情況下血鈉和血鈣均無顯著變化。

血鎂及血磷的顯著升高，可能是由SGLT2抑制劑引起的滲透性利尿所致，但其確切機制尚不清楚。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，血鎂平均增加0.05 mmol/L，與收縮壓降低2.00 mmHg和舒張壓降低1.78 mmHg顯著相關[15]，血鎂的適度增加可能有助于降低EMPAREG結果試驗中2型糖尿病患者的心血管病死亡率[16]。有研究顯示，在普通人群及2型糖尿病患者中，在血鎂正常范圍的高限時，發(fā)生心血管事件的風險較低[17]。本研究數(shù)據(jù)顯示，使用SGLT2i后患者的血鎂水平升高，但未超出正常范圍，提示血鎂水平升高可能是SGLT2i減少心血管事件的一個潛在機制。

另有研究認為，與安慰劑相比，達格列凈對鈣、磷和25－羥基維生素D等骨礦物質的影響無臨床意義[18－20]，既往研究中未發(fā)現(xiàn)達格列凈有增加骨折的風險。但血清磷酸鹽水平升高、25－羥基維生素D水平降低、體質量減輕均是坎格列凈增加骨轉換率、降低全髖骨密度的可能機制。本研究中僅在eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）及年齡＜60歲的2個亞組分析中發(fā)現(xiàn)血磷顯著升高。25－羥基維生素D較用藥前顯著下降，與DEJONG等[18]的研究結果不一致。對于骨礦物質的變化和達格列凈的相關性，需要進一步分析，其與骨折風險的相關性也需要更多的研究證實。

綜上所述，本研究結果顯示，達格列凈對血鎂的影響與現(xiàn)有文獻的研究結果一致。但本研究存在以下不足，作為回顧性分析，僅確立了達格列凈的使用和電解質的相關性，而不是因果關系；納入患者的基線糖化血紅蛋白較高，說明達格列凈優(yōu)先用于中、重度糖尿病患者，該類患者的影響因素較多；本研究中女性病例較少，下一步將加強達格列凈在女性患者中的應用，并進一步研究達格列凈是否會影響骨密度。