張迎春 宋 霆

青島市第六人民醫(yī)院 山東 青島 266033

乙肝肝硬化代償期進展為失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%―5%，隨著病程的延長，10年后這個比例則可達到60%[1]。乙肝肝硬化代償期患者常存在食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征甚至癌變等嚴重并發(fā)癥，死亡風(fēng)險明顯增加[2]。乙肝肝硬化的逆轉(zhuǎn)尤其重要，因此，研究代償期乙肝肝硬化的診療對臨床治療肝硬化及延緩病情進展有重要價值。部分肝硬化患者長期應(yīng)用核苷類抗乙肝病毒藥物使肝纖維化程度得到明顯改善，然而大部分患者肝硬化仍然進展[3]。因此，在抗乙肝病毒基礎(chǔ)上給予抗肝纖維化治療也是至關(guān)重要的，我們必須尋找更安全有效的治療方法來延緩及控制肝纖維化進展，改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間。本次研究通過對TAF聯(lián)合乙肝肝硬化代償期(肝腎陰虛證)患者的臨床療效進行分析療效顯著，現(xiàn)匯報如下:

1.1 研究對象 選取我院2019.01―2021.03年收入院的乙肝后肝硬化代償期患者60例，年齡30―60歲之間，男女不限，病程1年以上。

所有入選研究的病例，均參照2019年“中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會”和“中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會”聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會于2011年制定的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》中關(guān)于代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標準，中醫(yī)診斷標準:中醫(yī)證型診斷標準符合2011年版《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》中的肝腎陰虛證。納入標準:

(1)符合上述的西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷；

(2)患者年齡在30歲至60歲之間，性別不限；

(3)患者就診前未使用抗乙肝病毒治療的藥物，未使用抗肝纖維化藥物；

(4)影像學(xué)或組織學(xué)支持肝硬化診斷；

(5)Child―Pugh分級為A級，具有代償期肝硬化的臨床癥狀，如食欲減

退、腹脹、上腹部不適、乏力、右上腹隱痛等癥狀；

(6)患者既往明確有乙型肝炎病史超過6個月，HBs Ag和HBeAg陽性，且HBVDNA大于107拷貝/ml；AST和ALT值為2倍正常上限到5倍正常上限(IU/L)，TBIL為17.5到35(umol/L)。

(7)患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，同意接受各項必要的檢

查及隨訪，依從性好。

排除標準:① 合并其他嗜肝病毒感染或者合并HIV感染②酒精性肝病、自身免疫性肝病以及先天遺傳代謝性肝病；③核苷類藥物經(jīng)治患者；④合并肝臟惡性腫瘤或者其他系統(tǒng)腫瘤；⑤嚴重腎、心、肺疾病、血液系統(tǒng)疾病及糖尿病、甲狀腺疾病患者。⑥妊娠期或哺乳期患者。

1.2 主要試劑和方法 患者入院后給予常規(guī)應(yīng)用保肝藥物，并給予TAF聯(lián)合滋水清肝飲口服治療。TAF(吉利德公司，韋立得，規(guī)格型號25mg*30片)用法:每次25mg，每日1次定時服用，出院后長期口服；滋水清肝飲由我院中心藥房提供飲片，并由我院藥房統(tǒng)一煎藥。藥物組成:熟地黃9g白芍藥15g山藥15g柴胡6g山茱萸15g牡丹皮12g茯苓12g澤瀉9g梔子12g酸棗仁15g當(dāng)歸15g(水煎服)治療，每日1劑，早晚2次分服。進行為期48周的臨床研究。本研究已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會的審查及批準，所納入的患者均已簽署知情同意書。收集每個參與者治療前0周和治療后48周血樣，取血清樣品，分別采用硫代巴比妥酸比色法、黃嘌呤氧化酶法、硝酸還原酶法測定其中氧化應(yīng)激指標[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH―PX)水平。全自動生化分析儀測定肝功能指標谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，白蛋白(ALB)，總膽紅素(TBIL)。雅培熒光定量PCR檢測HBV DNA水平，并隨訪48周觀察肝硬化失代償和肝細胞癌發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料x±s表示，計數(shù)資料采用配對t檢驗，P〈0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者治療前后實驗室指標比較如表1所示，治療后HBV―DNA顯著下降，肝功能水平明顯改善(ALT，AST，ALB和TBIL)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，丙二醛(MDA)水平較治療前明顯下降(P〈0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)、和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH―PX)水平較治療前顯著改善(P〈0.05)，炎癥因子腫瘤壞死因子―α(TNF―α)、白細胞介素6(IL―6)、白細胞介素2(IL―2)水平與治療前相比顯著降低(P〈0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。患者隨訪48周乙肝肝硬化失代償期和肝細胞癌發(fā)生率為0%。

表1 患者治療前后實驗室指標比較

表2 治療前后肝纖維化指標比較(±s)

表2 治療前后肝纖維化指標比較(±s)

注:治療前后對比，ΔP〈0.05。

項目 治療前0周 治療后48周 P值LN(mg/L) 154.59±19.55 78.56±8.22*Δ 0.0001 IVC(ng/m L) 145.77±12.32 68.39±5.39*Δ 0.018 HA(mg/L)P 249.87±19.58 79.74±6.97*Δ 0.036ⅢP(ng/m L) 161.86±15.43 65.88±5.33 0.041

3 討論

肝病日久，虧耗肝陰血，肝體失養(yǎng)，疏泄失常，而肝腎同源，肝體依賴于腎之精血滋養(yǎng)。因此治療上，可通過壯腎水，而滋養(yǎng)肝木之陰血，滋水涵木，使肝體得養(yǎng)，涵養(yǎng)肝氣，并潛上亢之肝陽。滋水清肝飲具有補腎柔肝、活血化瘀，兼顧健脾化痰、軟堅散結(jié)、清熱解毒的功效。通過補肝腎，使肝腎之精血得以補充，肝體得養(yǎng)而柔和，疏泄氣機有序；健脾化痰可使氣血化生有源，并阻斷生痰之源，氣血運行暢；結(jié)合軟堅散結(jié)、清熱解毒，以及聯(lián)合抗病毒治療，可使內(nèi)積于肝的濁邪祛除。肝硬化的發(fā)生及進展機制十分復(fù)雜，是多重因素共同作用的結(jié)果，其中炎癥與氧化應(yīng)激在肝硬化的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。炎癥與氧化應(yīng)激損傷的程度直接同肝硬化的病情進展相關(guān)[4，5]。經(jīng)過臨床觀察，發(fā)現(xiàn)滋水清肝飲加減聯(lián)合TAF治療可能通過改善患者血清中的SOD、GSH―PX以清除氧自由基及抗氧化應(yīng)激，并降低脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物 MDA的產(chǎn)生，同時還能改善血清炎癥因子如TNF―α，IL―6和IL―2水平，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)，更好改善患者的肝功能、肝纖維化，提高臨床療效及延緩肝硬化的進展，并隨訪48周觀察肝硬化失代償和肝細胞癌發(fā)生率為0%。滋水清肝飲其功效為“補腎柔肝、活血化瘀，兼顧健脾化痰、軟堅散結(jié)、清熱解毒”之功效。其一:補腎柔肝，即養(yǎng)陰柔肝和滋水涵木，滋陰以養(yǎng)肝體，滋補腎水，以涵養(yǎng)肝木，使肝體柔和，涵養(yǎng)肝之陽用，以防太過；肝硬化本為濕熱疫毒之邪稽留于肝，耗損肝臟之陰血，使肝體陰用陽功能失調(diào)，肝體質(zhì)剛而不柔。因此，滋水涵木，以養(yǎng)肝體，散其內(nèi)積之癥瘕。其二:健脾化痰，健脾、益氣、燥濕化痰，脾胃為后天之本得以健運，阻斷濕邪、痰濁內(nèi)生之源，氣血化生有源，氣血充盈，濡養(yǎng)肝腎，使肝體柔而不剛，肝臟陰血充盈，肝體得柔，肝用正常，癥瘕結(jié)節(jié)自消。其三:活血化瘀，清熱解毒。內(nèi)留之瘀血去，則脈絡(luò)通暢，氣血運行通暢，肝體得養(yǎng)。肝硬化屬本虛標實，治當(dāng)補腎柔肝，予以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒、軟肝散結(jié)之藥，使補而不壅、驅(qū)邪而不傷正。組方嚴謹、藥物配伍精當(dāng)。治療乙肝肝硬化患者臨床療效好，能夠抑制病毒復(fù)制，減少肝細胞壞死，減輕炎癥改善肝功能并能顯著改善乙肝肝硬化預(yù)后。