郝 美 麗

(洛陽師范學院 體育學院，河南 洛陽 471934)

《中國心血管病報告2018》結(jié)果顯示，我國心血管疾病的患病率呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢，心血管疾病患者人數(shù)約為2.9億，死亡率居于疾病死亡的首位，占40%以上。[1]心血管疾病已經(jīng)成為我國重大公共衛(wèi)生問題，其預防和治療刻不容緩。研究表明，適宜的運動可以改善心功能，最終發(fā)揮心血管保護作用，但其具體機制仍在不斷探索中。

心臟作為分泌器官，在正?；驊さ臓顟B(tài)下可分泌某些細胞因子，這些因子對于保護心臟功能具有重要作用，也可以通過內(nèi)分泌途徑參與遠隔器官及全身的代謝功能，被稱為“心臟因子”(cardiokines)。研究表明，心臟因子如卵泡抑素樣蛋白1(follistatin-like protein 1，F(xiàn)STL1)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(neuregulin-1，NRG1)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、酸性成纖維細胞生長因子(acidic fibroblast growth factor，F(xiàn)GF1或aFGF)等，可抑制心肌細胞凋亡，促進心肌細胞增殖和心肌血管新生，降低心肌纖維化，最終改善心功能，發(fā)揮心血管保護作用。適宜運動可刺激心臟因子的產(chǎn)生和分泌，預防和治療心血管疾病，但其具體機制仍需進一步研究。本文梳理了部分心臟因子對心血管的保護作用及運動干預研究進展，以期為心血管疾病的臨床和基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)。

一、卵泡抑素樣蛋白1(FSTL1)

FSTL1又稱TSC-36 (TGF-β-stimulated clone 36) 或FRP(follistatin-related protein)，是一種分泌型細胞外基質(zhì)糖蛋白，其結(jié)構(gòu)不僅包含細胞外鈣結(jié)合域(extracellular calcium-binding ，EC)，還包含卵泡抑素樣結(jié)構(gòu)域(follistatin，F(xiàn)S)，可認為其歸屬于兩個家族。FSTL1最早發(fā)現(xiàn)是在小鼠的成骨細胞系MC3T3-E1中，后來研究發(fā)現(xiàn)，心臟、骨骼肌、腎臟和肺等均有FSTL1表達，并發(fā)揮重要作用。

相關(guān)研究表明，心衰病人心肌FSTL1基因和蛋白表達升高，同時，血清中FSTL1升高且與左心室肥厚有關(guān)[2-3]，此外，冠狀動脈綜合征病人循環(huán)FSTL1水平升高[4-5]。據(jù)此推測，F(xiàn)STL1也許可作為心臟疾病的生物標志物之一。另外，小鼠經(jīng)主動脈狹窄(Transverse aortic constriction，TAC)、缺血/再灌注(Ischemia Reperfusion，I/R)和心肌梗死(Myocardial Infarction，MI)等手術(shù)造成病理性心臟損傷后，心臟FSTL1表達上調(diào)。I/R小鼠靜脈注射FSTL1腺病毒載體后，心肌細胞凋亡和心肌梗死面積均顯著減少。[6]MI大鼠腹腔注射重組FSTL1蛋白，可激活心肌TGF-β/Smad2/3 信號通路，促進心肌血管新生，改善心功能。[7]此外，F(xiàn)STL1可通過Erk1/2信號通路促進MI早期小鼠心肌成纖維細胞的激活進而抑制心臟破裂[8]，可通過AMPK信號通路抑制TAC小鼠病理性心肌肥大[9]，可通過AMPK和BMP4信號通路抑制I/R小鼠心肌細胞凋亡，減少心肌的炎癥反應和梗死的面積，改善心功能[10]，可刺激MI小鼠心肌細胞增殖[11]。以上結(jié)果均表明，F(xiàn)STL1可作用于其下游不同信號通路，發(fā)揮對病理性心臟的保護作用，并有可能成為治療心血管疾病的新靶點之一。

關(guān)于運動對機體FSTL1表達的影響，國內(nèi)外研究表明，抗阻運動可上調(diào)MI大鼠心肌FSTL1蛋白表達，進而激活心肌PI3K/Akt信號通路，促進心肌細胞增殖，抑制心肌細胞凋亡和心肌纖維化擴大，改善心功能。[12-13]間歇有氧運動、機械振動訓練和抗阻訓練三種訓練方式均可刺激MI大鼠心肌FSTL1蛋白表達，促進心肌血管新生，減少心肌纖維化，改善心功能，但對心肌fstl1 mRNA表達無顯著影響[14]，因此推測，運動促進心肌FSTL1蛋白表達的增加，一部分來自心臟，另一部分來自其他組織或器官。運動作用的直接器官是骨骼肌，骨骼肌被認為是分泌樣器官，可以分泌多種細胞因子。文獻表明，力量訓練后骨骼肌fstl1 mRNA表達增加[15]，自行車運動1 h后人類循環(huán)FSTL1水平上升[16]，間歇有氧運動和機械振動訓練兩種訓練方式均可提高MI大鼠骨骼肌和血清中FSTL1蛋白水平[7]。小鼠左股動脈損傷后，骨骼肌特異性敲除fstl1后血清中FSTL1水平下降50%，骨骼肌特異性fstl1過表達后血清中FSTL1水平升高6.9倍。[17]表明，運動上調(diào)心臟FSTL1蛋白表達，其中部分來源于骨骼肌。綜上，運動可直接刺激心臟FSTL1產(chǎn)生，或通過促進骨骼肌FSTL1表達，分泌入血進而到達心臟，發(fā)揮心血管保護作用。

二、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)

NRG1是表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)家族成員之一，其基因位于小鼠和人的8號染色體上，基因產(chǎn)物被加工成含有EGF樣結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，分為三個亞群(I-III)。I型NRG1主要表達在心內(nèi)膜、神經(jīng)組織和呼吸道以及卵黃囊等胚胎組織中；II型NRG1主要表達在骨骼肌、神經(jīng)組織、腦垂體以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層中；III型NRG1主要分布在神經(jīng)組織，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層，心內(nèi)膜中也有微量表達。此外，心臟中的NRG1由心內(nèi)膜及微血管內(nèi)皮細胞釋放表達，且一般需要通過與其受體ErbBs結(jié)合，激活NRG1/ErbBs信號通路，發(fā)揮生物學作用。

研究表明，NRG1可改善心功能，在心臟損傷后的修復過程中發(fā)揮重要作用。動物實驗結(jié)果顯示，NRG1可減少MI、擴張性和病毒性心肌病大鼠的心臟病理性變化，改善左心室的功能，提高存活率[18]，可促進MI小鼠心肌細胞增殖，降低心肌纖維化[19]，可上調(diào)心肌肌球蛋白輕鏈激酶和心室肌球蛋白輕鏈2的磷酸化水平，進而促進肌節(jié)重組，改善心室收縮功能[20]，可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細胞凋亡，減少心肌纖維化[21]，可激活MI大鼠PI3K/Akt信號通路，促進心肌血管新生，抑制心肌細胞凋亡[22]，可減弱MI大鼠線粒體功能障礙，恢復呼吸功能，抑制心肌細胞凋亡，減少心肌氧化應激[23]，可調(diào)節(jié)MI大鼠交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的重構(gòu)，從而使自主神經(jīng)系統(tǒng)達到新的平衡，減少心臟損傷[24]，最終改善心功能。臨床實驗結(jié)果顯示，慢性心衰患者連續(xù)注射10天重組人NRG1蛋白，第30天檢測結(jié)果顯示：左心室功能有所改善，第90天檢測時發(fā)現(xiàn)左心室功能進一步改善[25]，實驗表明，NRG1注射可使左心室重構(gòu)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。因此推測，NRG1有可能成為治療心臟疾病的廣譜藥物之一。以上動物實驗和臨床實驗結(jié)果均表明，NRG1可作為心血管保護的重要靶點之一。

文獻表明，運動可刺激心臟NRG1的表達，且對正常和病理性心臟均可產(chǎn)生影響。適宜強度的運動可上調(diào)正常大鼠心臟NRG1表達，促進心肌細胞增殖和血管新生[26]，可上調(diào)MI大鼠心臟NRG1表達，激活 PI3K/Akt 信號通路，促進心肌細胞增殖和心肌血管新生，抑制心肌細胞凋亡，降低心肌纖維化[27-28]，可上調(diào)MI大鼠心肌NRG1蛋白表達，激活PI3K/Akt-eNOS-PKG-PLN-SERCA2a信號通路，強化心肌細胞鈣瞬變和收縮力[29]，改善心功能。以上結(jié)果表明，運動改善心功能與心臟因子NRG1有關(guān)。

三、白血病抑制因子(LIF)

LIF是由Tomida等于1984年發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學效應的細胞因子，因其可誘導小鼠骨髓樣白血病細胞分化并抑制增殖，故而得名。人的LIF基因位于第22號染色體上，而小鼠的LIF基因位于第11號染色體上。LIF是一種單分子糖蛋白，且為一種多功能蛋白，屬于IL-6家族，在心肌、骨骼肌、平滑肌、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、肝成纖維細胞、胚胎干細胞以及骨髓基質(zhì)細胞等均有分布。

LIF在病理性心臟的治療和康復過程中發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻表明，MI小鼠肌肉注射LIF cDNA質(zhì)粒后，可抑制缺血區(qū)心肌細胞凋亡，可誘導心肌新生血管形成，同時增加細胞周期中的心肌細胞數(shù)量，增強骨髓細胞向心臟的動員和向心肌細胞的分化，抑制左心室病理性重構(gòu)和纖維化面積進一步擴大，改善心功能。[30]LIF通過Ca(2+)的增加激活鈣調(diào)蛋白激酶II和IV及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，進而調(diào)控心肌肥厚。[31]MI大鼠梗死邊緣區(qū)注射LIF腺病毒載體6周后，可抑制心肌細胞凋亡，改善心功能。[32]以上結(jié)果表明，心臟因子LIF在心血管疾病保護中具有較強的應用潛力。

目前，關(guān)于運動對機體LIF表達影響的相關(guān)研究較少，主要集中在運動對骨骼肌和心臟LIF表達的作用。研究表明，運動可上調(diào)正常大鼠骨骼肌LIF蛋白表達，促進骨骼肌細胞增殖和肥大[33]，可上調(diào)MI大鼠骨骼肌LIF蛋白表達，促進骨骼肌的細胞增殖，減少骨骼肌的細胞凋亡，抑制骨骼肌萎縮[34]。以上文獻表明，LIF對正常和病理性骨骼肌均發(fā)揮積極作用。文獻表明，間歇運動可上調(diào)MI大鼠心肌LIF蛋白表達，進而激活STAT3信號通路，促進MI大鼠心肌血管新生，抑制心肌細胞凋亡，降低心肌纖維化，改善心肌細胞的代謝功能，最終改善心功能[35-36]。文獻提示，LIF對病理性心臟發(fā)揮積極作用。而運動對骨骼肌和心臟LIF蛋白表達之間是否具有相關(guān)性，運動是否通過刺激心臟LIF蛋白表達發(fā)揮其他心血管保護作用，均有待進一步研究。綜上，心臟因子LIF可為心血管疾病患者的運動康復篩選提供新的靶點和新的思路。

四、酸性成纖維細胞生長因子(FGF1)

FGF1是成纖維細胞生長因子家族典型成員之一，最早是在腦垂體和腦中發(fā)現(xiàn)的。[37]文獻表明， FGF家族成員有廣泛的促有絲分裂和細胞存活的能力，往往涉及許多生物學過程，諸如胚胎發(fā)育、細胞生長、形態(tài)建成、組織修復等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，心臟因子FGF1在心血管的保護中發(fā)揮重要作用。

國內(nèi)外關(guān)于心臟因子FGF1對病理性心臟保護作用的研究越來越多。FGF1具有多種生物學特征，包括促有絲分裂活性[38]、刺激DNA合成以及組織器官發(fā)育和血管發(fā)生等[39]。研究表明，MI和I/R心肌損傷模型中FGF1和FGF2可通過FGFR1發(fā)揮心肌保護作用[40]。FGF1可通過蛋白激酶C信號來調(diào)節(jié)心臟發(fā)育[41]，可誘導MI大鼠心肌細胞有絲分裂，促進心肌血管新生，降低纖維化水平，減少心肌瘢痕的形成[42-43]，可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細胞凋亡，促進心肌血管新生，降低心肌纖維化[44]，改善心功能。另有研究表明，F(xiàn)GF1可通過內(nèi)分泌作用途徑，進入到細胞核內(nèi)與p53蛋白相結(jié)合，進而抑制p53依賴性的細胞凋亡以及細胞周期的阻滯。[45]FGF1可促進I/R豬的心肌血管重建[46]，可激活蛋白激酶C和酪氨酸激酶，抑制I/R小鼠心肌細胞死亡[47]，改善心功能。因此認為，F(xiàn)GF1可通過促進心肌細胞有絲分裂和心肌血管新生，抑制心肌細胞凋亡，降低心肌纖維化，最終發(fā)揮心血管保護作用。

目前，國內(nèi)外關(guān)于運動通過影響心臟FGF1表達，發(fā)揮心血管保護作用的文獻少之又少。有研究表明，間歇運動可激活FGF1-PI3K-Akt信號通路，促進MI大鼠心肌細胞增殖，改善心功能。[48]因此，未來對FGF1在運動發(fā)揮心血管保護過程中的作用研究不可忽視。

五、結(jié)語與展望

眾所周知，心血管疾病具有較高的死亡率，并呈現(xiàn)出年輕化趨勢，必然是研究的熱點問題之一。研究表明，心臟因子在心血管疾病保護中發(fā)揮著重要作用(見表1)，可促進心肌細胞增殖，抑制心肌細胞凋亡，促進心肌血管新生，抑制心臟病理性重塑，改善心功能。且運動可刺激心臟因子的表達，最終發(fā)揮心血管保護作用(見圖1)。因此，心臟因子可作為運動發(fā)揮預防和治療作用的調(diào)節(jié)靶點。但心臟因子較多，且在心血管疾病中的具體作用機制以及運動干預作用仍有待進一步研究。

表1 心臟因子在心血管中的生物學功能

圖1 運動刺激心臟因子產(chǎn)生發(fā)揮心血管保護作用