蔡瑩 魯建鋒 鄔海燕 林麗

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）是一種臨床常見病，具有較高的發(fā)病率、致死率，臨床特征以不完全可逆性氣流受限為主，疾病以進(jìn)行性加重為主，給社會以及家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)[1]。但是由于COPD 患者病程較長，機(jī)體免疫功能較差，治療過程中患者不嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥、依從性較差，極易引發(fā)肺部真菌感染，明顯增加了臨床治療難度[2]。布地奈德是目前臨床治療COPD 的常用藥，僅可緩解患者氣促、咳嗽等癥狀，卻無法有效改善肺部真菌感染癥狀，整體治療效果較差，現(xiàn)已無法滿足臨床需求。本次研究探討布地奈德聯(lián)合伏立康唑在COPD 合并肺部真菌感染治療中的安全性、有效性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年2 月至2020 年2 月杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院收治的110 例COPD 合并肺部真菌感染患者，其中男性57 例、女性53 例；年齡55～80 歲，平均年齡（67.60±4.13）歲；COPD 病程3～15 年，平均病程（9.06±1.83）年；肺功能分級：Ⅱ級30 例、Ⅲ級39 例、Ⅳ級41 例；納入標(biāo)準(zhǔn)為：①均符合《2017 歐洲呼吸學(xué)會/美國胸科年會慢性阻塞性肺疾病急性加重管理指南解讀》[3]中COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均符合《2011 年美國胸科年會成人呼吸與危重癥患者真菌感染治療指南解讀》中肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①合并心力衰竭、呼吸衰竭、惡性腫瘤、器質(zhì)性疾病、重大感染疾病者；②未開展研究前進(jìn)行抗炎、止咳治療者；③存在嚴(yán)重認(rèn)知、溝通、心理障礙者；④處于妊娠、哺乳期女性；⑤中途退出研究者。所有入選患者和家屬皆知情同意，本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各55 例。兩組一般資料見表1。兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 方法 所有患者入院之后均予以止咳、吸氧、抗炎、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療，連續(xù)治療2 周。觀察組患者給予以布地奈德+伏立康唑治療。布地奈德氣霧劑（由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)），每次1 吸，每日3 次；伏立康唑片（由德國輝瑞制藥廠生產(chǎn)）0.2 g 口服，每日1 次。對照組予以布地奈德治療，用法用量與觀察組一致。治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前、治療2 周后的血清炎癥因子，包括：腫瘤壞死因子-α（tumor ne?crosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）。

治療2 周后，評價兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：咳嗽、氣喘等癥狀消失，病原學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室檢查均復(fù)常；有效：咳嗽、氣喘等癥狀明顯減輕，病原學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室檢查中有一項(xiàng)未恢復(fù)正常；無效：咳嗽、氣喘等癥狀、病原學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室檢查無變化，部分患者病情甚至加重[4]。

總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、皮疹乏力、腹痛腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的血清炎癥因子比較見表2

表2 兩組治療前后的血清炎癥因子比較/ng/L

由表2 可見，治療前兩組患者的TNF-α、IL-6、IL-10 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.03、0.02、0.44，P均＞0.05）；治療后，兩組患者TNF-α、IL-6、IL-10 水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（t分 別=21.51、60.81、51.22、9.55、28.80、29.02，P均＜0.05）；且觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、IL-10 水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=14.26、27.82、38.32，P均＜0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較見表3

表3 兩組臨床療效比較/例（%）

由表3 可見，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.53，P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表4

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

由表4 可見，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.21，P＞0.05）。

3 討論

近年來，在我國人們生活環(huán)境、方式、飲食結(jié)構(gòu)不斷變化之下，COPD 的發(fā)病率明顯升高。感染是COPD 急性加重期最重要的誘發(fā)因素之一，目前，由于呼吸道侵入性操作、使用糖皮質(zhì)激素、濫用抗生素等治療手段的出現(xiàn)，COPD 合并肺部真菌感染的概率呈居高不下狀態(tài)[5]。據(jù)調(diào)查顯示，COPD 合并肺部真菌感染患者如果治療不及時或者治療方法不當(dāng)，患者病死率高達(dá)80%[6,7]。另外，由于COPD 合并真菌感染患者臨床癥狀缺乏特異性，病原學(xué)診斷滯后，給臨床診斷以及治療增加了難度。臨床有研究顯示，COPD 患者如果長期使用抗生素，極易引發(fā)低蛋白血癥，治療效果較差[8]。

本次研究結(jié)果顯示，布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療后患者的臨床總有效率明顯高于布地奈德治療組（P＜0.05），說明布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療COPD 合并肺部真菌感染的效果明顯由于單一布地奈德治療。布地奈德是目前臨床唯一一個可以通過霧化給藥的吸入型糖皮質(zhì)激素，其可有效抑制血漿皮質(zhì)醇水平，治療效果與潑尼松龍口服10 mg 接近。布地奈德霧化吸入給藥方式，可增加氣道局部藥物濃度，結(jié)合激素受體，可發(fā)揮明顯的抗炎作用，減輕氣道痙攣癥狀，促進(jìn)氣道受損內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。伏立康唑是目前新型的抗真菌藥物，對細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14-α 甾醇去甲基化具有明顯的抑制作用，對麥角甾醇生物的合成具有明顯的阻礙作用，進(jìn)而取得良好的抗菌效果。伏立康唑口服之后，生物利用度可高達(dá)96%，在肺部真菌感染、侵襲性曲霉菌病等疾病治療中均取得了明顯效果。表明布地奈德聯(lián)合伏立康唑在COPD 合并肺部真菌感染治療中療效確切。馮銀合等[9]研究指出，接受氟康唑治療2 周后總有效率是70.73%，接受伏立康唑治療2 周后總有效率是92.68%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與本次研究結(jié)果基本一致，證實(shí)了伏立康唑在COPD 合并肺部真菌感染治療中的有效性。

IL-6 主要由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放的重要細(xì)胞因子，可刺激雜交瘤細(xì)胞、B 細(xì)胞以及T 細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，對造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等均具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[9,10]。IL-6 作為炎癥反應(yīng)合成的重要介質(zhì)之一，在肺部真菌感染發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸中具有重要作用。IL-10 主要由輔助型T 細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要蛋白質(zhì)，由樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種重要的抗炎因子，可有效阻斷炎癥趨化因子、細(xì)胞因子等[11]。臨床有研究表明，肺部真菌感染患者機(jī)體IL-10 水平明顯高于正常人群[12]。隨著細(xì)菌侵入患者下呼吸道，IL-10 水平會逐漸增高，因此，IL-10 水平的高低與患者肺部感染輕重呈正相關(guān)性[13,14]。本次研究結(jié)果顯示，布地奈德聯(lián)合伏立康唑組治療后患者的血清炎癥因子水平均明顯低于布地奈德治療組（P均＜0.05），說明布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療可有效減輕COPD 合并肺部真菌感染患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制TNF-α、IL-6、IL-10 等炎癥介質(zhì)釋放。布地奈德霧化吸入可增加肺部局部血藥濃度，促使血液中致炎因子被迅速清除，起到及時、有效抑制炎癥因子釋放的作用。伏立康唑具有廣譜抗菌作用，目前已被臨床廣泛應(yīng)用于鐮刀霉菌、曲霉菌、新型隱球菌、念珠菌等感染疾病治療中，取得了明顯療效，但是對接合菌卻無明顯的抗菌活性[15]。布地奈德聯(lián)合伏立康唑，協(xié)同作用，優(yōu)勢互補(bǔ)，可發(fā)揮明顯的抗菌效果，在通過外用以及內(nèi)服兩種治療方法相結(jié)合，可在短期內(nèi)有效抑制TNF-α、IL-6、IL-10 等致炎因子釋放，彌補(bǔ)了單一布地奈德治療的不足。

本次研究結(jié)果顯示，布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與單一布地奈德治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療不良反應(yīng)發(fā)生率較低，伏立康唑并未增加聯(lián)合用藥不良反應(yīng)。分析原因?yàn)榉⒖颠虺Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)熱等，上述不良反應(yīng)均為臨床常見的不良反應(yīng)，停藥后即可自行恢復(fù)，無需進(jìn)行特殊治療[16]。布地奈德通過霧化吸入給藥，有效避免了口服給藥經(jīng)肝臟代謝而引發(fā)的不良反應(yīng)，安全性較高。因此布地奈德聯(lián)合伏立康唑一般不會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全可靠，患者耐受性良好。

綜上所述，COPD 合并肺部真菌感染患者在臨床常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施布地奈德聯(lián)合伏立康唑治療，可有效緩解患者咳嗽等癥狀，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)較少。本次研究不足之處在于研究時限較短、樣本容量較小，故仍舊需臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量、延長研究時限，為評估布地奈德聯(lián)合伏立康唑在COPD 合并肺部真菌感染治療中的臨床療效提供科學(xué)的參考依據(jù)。