高泉源 吳麗芳 黃燕愉 卓雙塔

伏立康唑（voriconazole，VRC）為二代新型三唑類抗真菌藥物，抗菌譜較廣，對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、足放線菌屬和鐮刀菌屬等引起的感染有效，甚至對一些氟康唑耐藥的念珠菌屬、兩性霉素B 治療無效的曲霉菌素等引起的嚴重感染均具有較好療效[1-4]。所以，雖然近年來棘白菌素類抗真菌藥物如卡泊芬凈、米卡芬凈等已得到廣泛應用，但伏立康唑在抗真菌治療領域，尤其是一些難治性的侵襲性真菌感染治療仍是一線用藥[1-2]。本院呼吸科作為結構性肺基礎疾病和晚期肺癌患者的重點?？?，收治老年人群占比較高，在安全使用伏立康唑方面具有較高借鑒因素。本研究對43 例使用伏立康唑出現(xiàn)不良反應（adverse reaction，ADR）的患者進行回顧性分析，為臨床安全使用伏立康唑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2019 年1 月—2020 年12 月各臨床科室所有品種伏立康唑不良反應。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：2022022）。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)，匯總收集病例的性別、年齡、合并用藥、不良反應類型、出現(xiàn)時間、對癥處理措施以及癥狀消失時間等，通過美康合理用藥系統(tǒng)統(tǒng)計不同劑型伏立康唑使用總例數(shù)，分析不良反應發(fā)生的特點。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同品種劑型伏立康唑不良反應發(fā)生率

美康系統(tǒng)共搜索到517 例使用伏立康唑的病例，共發(fā)現(xiàn)43 例不良反應，不良反應發(fā)生率為8.32%。不同品種劑型伏立康唑使用例數(shù)和不良反應發(fā)生情況見表1，伏立康唑片劑共175 例，15 例發(fā)生不良反應，發(fā)生率為8.57%，伏立康唑注射劑共394 例，34 例發(fā)生不良反應，發(fā)生率為8.63%，伏立康唑片劑和注射劑的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.001，P=0.982）。使用進口伏立康唑（Pfizer Italia S.r.l.）共144 例，8 例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為5.56%；使用國產伏立康唑共425 例，41 例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為9.65%，進口伏立康唑不良反應發(fā)生率顯著低于國產伏立康唑，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.200，P=0.001）。

表1 不同品種劑型伏立康唑使用例數(shù)和不良反應發(fā)生情況

2.2 伏立康唑不良反應性別、年齡分布

抽取的517 例使用伏立康唑病例中，男387 例，有33例發(fā)生不良反應，發(fā)生率為8.53%；女130 例，有10 例發(fā)生不良反應，發(fā)生率為7.69%，兩組發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.089，P=0.766）。其中81～92 歲的患者不良反應發(fā)生率為15.15%，在各年齡段中最高；發(fā)生不良反應的年齡段主要集中在51 歲以上，占81.40%。見表2。

表2 不同年齡段伏立康唑不良反應發(fā)生情況

2.3 伏立康唑不良反應類型

43 例伏立康唑例不良反應侵襲器官系統(tǒng)分布見表3，主要包括神經系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等，其中神經系統(tǒng)和肝膽系統(tǒng)不良反應最常見，占比最高，達到77.08%。

表3 伏立康唑不良反應侵襲器官系統(tǒng)分布

2.4 伏立康唑不良反應出現(xiàn)時間及轉歸

伏立康唑不良反應發(fā)生的時間一般在10 d 以內，見表4，其中用完當天發(fā)生的有4 例，分別為神經系統(tǒng)（視覺、幻覺）1 例、神經系統(tǒng)（視覺）1 例、神經系統(tǒng)（頭暈）并發(fā)消化系統(tǒng)（惡心、嘔吐）1 例和心悸1 例。超過10 d 發(fā)生的均為肝酶異常的不良反應，有8 例。發(fā)生肝酶異常后，停藥并輔以保肝治療，肝功能均恢復正常。神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)在停藥后一周內癥狀均好轉，其中3例停藥、調整滴速或換用口服后癥狀立即消失，1 例調整滴速后心悸癥狀立即消失，1 例換成口服藥后，幻覺和睡眠障礙明顯改善，1 例停用后綠視立即消失。

表4 伏立康唑不良反應出現(xiàn)時間分布情況

3 討論

除不同性別患者伏立康唑不良反應發(fā)生率與文獻報道不一致、高齡患者不良反應發(fā)生率與說明書不一致外，本研究結果顯示其不良反應發(fā)生特點與相關文獻和說明書基本一致，針對結果討論如下。

口服劑型有首過效應，導致生物利用度低，最終發(fā)揮作用的藥物濃度明顯下降，需要較高的服用劑量才能達到注射劑型同樣的目標濃度。但是伏立康唑口服給藥生物利用度較高，可達96%[5]，口服給藥方案和注射劑方案一致情況下，兩者血藥濃度比較接近，療效和不良反應無顯著差異。提示口服劑型的生物利用度較高，同樣都為200 mg，每12 小時1 次的口服劑型和注射劑型能夠發(fā)揮相似療效。綜合口服劑型和注射劑型的安全性考慮，建議首選口服伏立康唑，可達到同樣療效的同時，能夠避免注射劑型可能引起的安全問題。

在醫(yī)師或者藥師認知中，同一種藥品的進口和國產品種的療效和不良反應均有明顯區(qū)別，相關文獻也有報道[6]。本研究43 例不良反應中，進口伏立康唑不良反應發(fā)生率明顯低于國產劑型，得到了一致的結論。本院2019—2020 年使用的伏立康唑片和注射用伏立康唑品種均為現(xiàn)有集采品種，均通過一致性評價，導致其不良反應發(fā)生率高于進口品種的原因有待進一步研究。

有報道男性使用伏立康唑易發(fā)生不良反應[7]，本研究收集2019—2020 年本院使用伏立康唑的病例，并未發(fā)現(xiàn)不同性別的不良反應發(fā)生率存在明顯差異，考慮一些文獻僅對發(fā)生不良反應患者的性別進行對比，未分析不同性別的整體發(fā)生率。一項伏立康唑群體藥動學研究結果顯示，性別并非影響其藥動學參數(shù)的影響因素，從側面印證了本研究不同性別的不良反應發(fā)生率無明顯差異的現(xiàn)象[8]。

本研究同時發(fā)現(xiàn)高齡患者更易發(fā)生不良反應，考慮伏立康唑主要經肝臟代謝，高齡患者肝功能降低，代謝下降[9]，勢必導致血藥濃度升高，不良反應高發(fā)。所以高齡患者使用伏立康唑時，應注意合并用藥，同時配合血藥濃度監(jiān)測，調整劑量，減少不良反應的發(fā)生[10-11]。伏立康唑說明書的相關研究并未發(fā)現(xiàn)不同年齡段安全性數(shù)據(jù)存在顯著臨床差異[5]，與本研究及其他相關文獻報道不一致，有待進一步驗證。

本院上報的伏立康唑不良反應最常見的是神經系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，與其他文獻研究結果一致[7,12-13]。有相關報道伏立康唑聯(lián)用喹諾酮類可增加神經系統(tǒng)不良反應[14]，本研究有2 例神經系統(tǒng)不良反應患者同時使用了左氧氟沙星或莫西沙星，考慮伏立康唑和喹諾酮類藥物均可引起中樞神經系統(tǒng)不良反應，兩者聯(lián)用增加了神經系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率。關于伏立康唑視覺障礙的不良反應，有些患者可隨著時間推移而消失，因視覺障礙對患者的生活影響比較明顯，應事先與患者溝通好，告知可能出現(xiàn)視覺障礙，避免患者出現(xiàn)緊張情況。

伏立康唑不良反應較為少見心血管系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)，可能引起更嚴重的臟器功能損傷，也應引起重視[15-17]。本研究1 例患者使用注射用伏立康唑出現(xiàn)皮疹后停用藥物，1 個月后再次使用注射用伏立康唑仍出現(xiàn)皮疹，調整為口服伏立康唑片，皮疹未消退，考慮皮膚系統(tǒng)的不良反應可能與免疫系統(tǒng)相關，第一次使用出現(xiàn)后，再次使用，不良反應出現(xiàn)得更為迅速和嚴重，并不會像視覺障礙等產生耐受。對于皮膚系統(tǒng)不良反應，醫(yī)師應引起警覺，第一次使用伏立康唑出現(xiàn)皮膚系統(tǒng)不良反應后，應避免再次使用。

通過對本院2019—2020 年伏立康唑的使用情況及不良反應發(fā)生情況進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)伏立康唑不良反應在不同劑型和性別上無顯著差異；高齡患者更易發(fā)生不良反應，在使用時更應關注可能發(fā)生的不良反應，尤其是有合并用藥時；因本研究采用回顧性研究，未得到伏立康唑血藥濃度數(shù)據(jù)，無法考察血藥濃度與其不良反應發(fā)生率的關系，有待后期進一步研究；伏立康唑不良反應可能侵襲所有器官系統(tǒng)，其中視覺障礙和肝膽系統(tǒng)最為常見，其他系統(tǒng)不良反應也應引起重視，尤其是皮膚系統(tǒng)不良反應。

綜上所述，不同年齡段患者伏立康唑不良反應發(fā)生率有顯著差異，與說明書基本一致。說明書對于不同年齡段患者的不良反應發(fā)生率研究無顯著差異，但本研究發(fā)現(xiàn)高齡患者更易發(fā)生不良反應，因其自身代謝和合并用藥問題，所以在高齡患者使用伏立康唑時，更應關注可能發(fā)生的不良反應。本研究結果可為不同人群伏立康唑劑型選擇標準制訂提供借鑒。