阿茹罕，張家振，翟豹，劉斌

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

近年來，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率在世界各種常見疾病中排在第7位，作為社會公共健康問題逐漸引起關(guān)注[1]，也成為影響老年人生活品質(zhì)的主要疾病之一。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）是最常見的骨質(zhì)疏松性骨折類型[2-3]。椎體成形術(shù)作為治療OVCF的外科治療手段，以其止痛效果好、制動周期短、術(shù)后康復(fù)快、強化椎體等優(yōu)點，成為近幾年治療OVCF 的主要手段[4]。該術(shù)式分為經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）和椎體后凸成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP），兩者的主要差異是后者在撐開椎體的手術(shù)過程中需要專用工具——椎體成形球囊擴張導(dǎo)管。PKP手術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)，由于椎體成形球囊擴張導(dǎo)管的引入，可有效減少骨水泥滲漏風(fēng)險[5]，降低手術(shù)治療的并發(fā)癥。但由于手術(shù)費用和耗材價格高，椎體成形球囊擴張導(dǎo)管產(chǎn)品的發(fā)展和普及一定程度上受到了限制。我國一部分患者，尤其是欠發(fā)達地區(qū)的患者，不得不選擇非手術(shù)治療，如臥床、支具固定、服藥止痛等傳統(tǒng)方式。但這不僅極大地降低了患者的生活質(zhì)量，同時還有可能引起其他的并發(fā)癥，如機體功能喪失等[6]。隨著醫(yī)療水平的進步和人民對生活品質(zhì)的追求，相關(guān)微創(chuàng)手術(shù)器械的需求與日俱增，該產(chǎn)品的注冊申報量逐年提高。

下面將對PKP手術(shù)中的關(guān)鍵器械——椎體成形球囊擴張導(dǎo)管（下文簡稱椎體球囊）的注冊申報資料的重點和難點問題展開討論，旨在探討如何高效完成相關(guān)研究，提高注冊申報資料質(zhì)量，進而保證產(chǎn)品的安全有效性。

1 注冊資料重點及難點

國家藥品監(jiān)督管理局對醫(yī)療器械注冊申報資料有具體要求，申請人應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)定準(zhǔn)備注冊申報資料。產(chǎn)品基本信息、理化性能研究資料、生產(chǎn)制造信息、臨床評價以及產(chǎn)品說明書等資料的規(guī)范性對于注冊申報工作而言極為重要，因此應(yīng)重點予以關(guān)注。開展試驗研究的過程中則往往會因為對產(chǎn)品認知不足，試驗方案和方法考慮不周，導(dǎo)致試驗結(jié)果與預(yù)期結(jié)果產(chǎn)生偏差，這也是椎體球囊產(chǎn)品注冊申報過程中常見的難點。

1.1 基本信息

對于醫(yī)療器械注冊工作而言，醫(yī)療器械注冊證作為重要的輸出載體，其載明信息直接關(guān)系到生產(chǎn)企業(yè)的招投標(biāo)、使用單位的管理以及監(jiān)管部門的監(jiān)管等工作。結(jié)合現(xiàn)有的法規(guī)文件、已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品以及相關(guān)公開數(shù)據(jù)，總結(jié)出以下幾個注意事項。

1.1.1 產(chǎn)品名稱

《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》中要求醫(yī)療器械通用名稱由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。對于該產(chǎn)品而言，球囊擴張導(dǎo)管即為核心詞，椎體成形則為特征詞。在搜集相關(guān)已上市產(chǎn)品信息的過程中發(fā)現(xiàn)，由于醫(yī)療器械使用和監(jiān)管模式的歷史原因以及醫(yī)療器械命名體系建設(shè)的復(fù)雜性，產(chǎn)品名稱存在不規(guī)范或不統(tǒng)一的情況。醫(yī)療器械同名異物、同物異名的現(xiàn)象較為常見[7]。例如，已上市產(chǎn)品中適用于經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)的產(chǎn)品，其命名包括球囊導(dǎo)管、骨成型球囊、椎體擴張球囊等諸多方式。而產(chǎn)品名稱為“球囊（擴張）導(dǎo)管”的產(chǎn)品，其適用范圍則涉及了椎體、咽喉、消化道、呼吸道、心血管等諸多臨床科室。這對準(zhǔn)確有效地識別相關(guān)產(chǎn)品增加了難度，從而影響分類管理的科學(xué)性和嚴(yán)謹性[7]。

隨著監(jiān)管科學(xué)的推進、醫(yī)療器械命名體系建設(shè)以及現(xiàn)代科學(xué)手段的引入，通過大數(shù)據(jù)技術(shù)搜集和公布醫(yī)療器械投訴舉報、不良事件等信息，實現(xiàn)醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管數(shù)據(jù)互聯(lián)互通、信息共享等將不再困難。建設(shè)醫(yī)療器械使用安全信息化工具和平臺相信會成為將來的發(fā)展趨勢。這不僅有利于監(jiān)管部門實施精確監(jiān)管、實時跟進，同時對于生產(chǎn)者和使用機構(gòu)而言，也可以提高其了解行業(yè)發(fā)展動態(tài)和規(guī)范產(chǎn)品管理的效率[8]。

因此，著眼于未來，將該類產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱規(guī)范為“椎體成形球囊擴張導(dǎo)管”，既符合當(dāng)前醫(yī)療器械命名規(guī)則，同時也有利于上市后監(jiān)管等環(huán)節(jié)。

1.1.2 管理類別和分類編碼

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》中規(guī)定了醫(yī)療器械注冊證編號的編排方式，其中包括產(chǎn)品管理類別和產(chǎn)品分類編碼信息，由此可見該部分內(nèi)容的重要性，但是往往會被忽視。正如前文提到的，球囊擴張導(dǎo)管類產(chǎn)品，根據(jù)其適用范圍及使用風(fēng)險，有著不同的分類和管理類別。因此，除產(chǎn)品名稱外，醫(yī)療器械管理類別和分類編碼成為現(xiàn)階段管理相關(guān)產(chǎn)品的重要手段。椎體球囊雖為手術(shù)工具，不用于長期植入，但是鑒于其臨床使用風(fēng)險較高，因此管理類別為III類。該類產(chǎn)品的分類編碼為04-17-01，屬于脊柱外科輔助器械。

1.1.3 結(jié)構(gòu)及組成

目前已上市的椎體球囊通常由囊體、顯影環(huán)、導(dǎo)管（由外管和內(nèi)管組成）、連接件、單向閥/魯爾接頭（若適用）組成；部分球囊擴張導(dǎo)管可包含預(yù)置支撐絲，支撐絲由螺紋帽和導(dǎo)絲組成（見圖1）。

圖1 椎體成形球囊擴張導(dǎo)管結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Structural diagram of inflatable bone expander for the treatment of osteoporotic vertebral

囊體作為椎體球囊主要的組成部分，其材質(zhì)一般為聚氨酯材料，區(qū)別于心血管類球囊采用尼龍材料。這主要取決于其預(yù)期用途及手術(shù)目的。導(dǎo)管可為不銹鋼材料或高分子材料。顯影環(huán)應(yīng)選擇具有良好X射線不透性的材料，如鉑銥合金。魯爾接頭、連接件的材料為聚碳酸酯（PC）等高分子材料。設(shè)計開發(fā)者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)、預(yù)期用途和使用環(huán)境等要求，選擇正確的材料，以確保產(chǎn)品的安全性和有效性。各組件材料牌號以及符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在申報資料中予以明確。

1.1.4 產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥

椎體球囊作為PKP手術(shù)的關(guān)鍵工具，其適用范圍是用于經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)，通過球囊擴張建立骨水泥注入空腔。該產(chǎn)品只作為手術(shù)工具使用，區(qū)別于囊袋等植入類產(chǎn)品，不可用于長期植入人體。該產(chǎn)品禁忌癥同PKP手術(shù)禁忌癥，如椎體后壁不完整等。

1.2 產(chǎn)品性能研究

鑒于目前尚無椎體球囊的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)時并無統(tǒng)一的規(guī)范，研究水平也參差不齊。結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險，最常見的做法是參考心血管球囊的標(biāo)準(zhǔn)。但是由于未深入探索和評價兩者間的差別及標(biāo)準(zhǔn)的適用性等問題，盲目地照搬相關(guān)方法顯然存在著局限性。

醫(yī)療器械風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，已上市的醫(yī)療器械均是風(fēng)險受益比經(jīng)過評估可接受的產(chǎn)品[9]。總結(jié)已有經(jīng)驗，結(jié)合椎體球囊的適用范圍及結(jié)構(gòu)特點，其使用風(fēng)險包括：①產(chǎn)品耐壓和耐疲勞性能差、連接不牢固等問題導(dǎo)致手術(shù)無效或?qū)κ褂谜?患者造成機械損傷；② 與人體直接接觸部件材料的生物安全性問題；③產(chǎn)品貨架壽命不恰當(dāng)，如在標(biāo)識的滅菌失效日期前，已無法保證產(chǎn)品的無菌性能等；④ 未按要求對產(chǎn)品進行滅菌，或未達到預(yù)期滅菌效果。

基于上述已知風(fēng)險，在設(shè)計輸入環(huán)節(jié)通過以下研究可以合理規(guī)避或降低相關(guān)風(fēng)險，使得上市產(chǎn)品的風(fēng)險可接受。

1.2.1 理化性能研究

產(chǎn)品的理化性能研究應(yīng)從功能性、安全性以及質(zhì)量控制等方面進行考量，可包括產(chǎn)品插入力、魯爾接頭及連接件等組件的性能、球囊的承壓性能等內(nèi)容。對于魯爾接頭及連接件等標(biāo)準(zhǔn)組件，其性能研究可以參考GB/T 1962.1和GB/T 1962.2等標(biāo)準(zhǔn)開展。除此之外，產(chǎn)品理化性能研究應(yīng)結(jié)合實際情況，建立科學(xué)合理的研究方法，證明產(chǎn)品的安全有效性。

在產(chǎn)品諸多理化性能中，球囊承壓性能的研究最為關(guān)鍵，也是這類產(chǎn)品設(shè)計和研究難點。以額定爆破壓力為例，YY 0285.4 《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無菌導(dǎo)管 第4部分：球囊擴張導(dǎo)管》中規(guī)定的檢測方法是在水浴環(huán)境自由充盈球囊，直至球囊爆破或破壞。這一方法對于驗證在額定壓力范圍內(nèi)能保持其設(shè)計形狀和尺寸、抗拉強度高、延伸率低的非順應(yīng)性球囊而言，具有很重要的意義。但是對于順應(yīng)性球囊，由于該類球囊在充盈壓力的作用下極易產(chǎn)生形變，在爆破壓力下的尺寸可能是設(shè)計尺寸的數(shù)倍。此時的壓力值已經(jīng)與初始體積下的壓力值不具備可比性，因此該試驗結(jié)果對于順應(yīng)性球囊的實際使用并沒有太多的參考價值。高分子材料的力學(xué)性能往往受到分子量分布、結(jié)晶度、分子鏈長度、聚合過程等諸多因素的影響。在設(shè)計開發(fā)階段，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期使用目的，建議相關(guān)人員在選擇原材料時充分了解原材料供應(yīng)商提供的有關(guān)材料的材質(zhì)單及性能參數(shù)。常見的椎體球囊，囊體部位采用聚氨酯材料，是典型的順應(yīng)性球囊[10]。因此測量椎體球囊自由充盈狀態(tài)下的爆破壓力，無法涵蓋其在實際使用過程當(dāng)中的風(fēng)險?；诋a(chǎn)品加工工藝和性能的差異，結(jié)合臨床實際受力環(huán)境及預(yù)期用途，建立適合的試驗?zāi)Ｐ陀葹橹匾?/p>

評估椎體球囊的承壓性能，在匹配工裝的限制條件下更符合需求。椎體球囊的額定充盈壓力（psi），是指由生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的在手術(shù)操作過程中球囊可承受的最大工作壓力。球囊整體在匹配工裝中模擬理想使用狀態(tài)，在額定充盈壓力保持一定時間，各連接處應(yīng)無泄漏，各組件應(yīng)無阻塞、爆裂等現(xiàn)象，認為其符合預(yù)期要求。該值一般不得低于300 psi[11]。

為提高產(chǎn)品的安全性，設(shè)計開發(fā)者可以結(jié)合實際情況開展產(chǎn)品疲勞性能的研究。疲勞性能是指球囊整體在匹配工裝內(nèi)，從初始狀態(tài)充盈至額定充盈壓力（可保持一定時間），卸壓后重復(fù)上述步驟，各連接處應(yīng)無泄漏，各組件無阻塞、爆裂等現(xiàn)象，記錄重復(fù)充盈次數(shù)。值得注意的是，椎體球囊為一次性使用產(chǎn)品，重復(fù)充盈性能的研究與可重復(fù)使用兩者間應(yīng)予以區(qū)分，申請人應(yīng)在說明書中給出相關(guān)警示。

1.2.2 生物相容性研究

預(yù)期與人體接觸的部分，均需要進行生物相容性評價，必要時進行生物學(xué)試驗。實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證可參照《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中相關(guān)要求。生物學(xué)評價及試驗可參考GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)開展。

1.2.3 滅菌及有效期研究

該類產(chǎn)品多為環(huán)氧乙烷滅菌，環(huán)氧乙烷殘留量的控制對于產(chǎn)品的安全性尤為關(guān)鍵。如果采用其他滅菌方式，如輻照滅菌，還應(yīng)評估滅菌方法對產(chǎn)品，尤其是高分子組件性能的影響。

研究人員應(yīng)按照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》的要求，對產(chǎn)品制定出合理的有效期，確保產(chǎn)品在規(guī)定的有效期內(nèi)滿足安全性和有效性的要求。

1.3 產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求

根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計方案，闡明產(chǎn)品工藝流程，明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工藝的驗證資料。對于椎體球囊而言，球囊成型、球囊折疊、熔接/粘接、清洗、組裝等該產(chǎn)品特有工序應(yīng)當(dāng)予以關(guān)注。如有外購組件或涉及外協(xié)加工，還需提供外購組件、外協(xié)工藝的質(zhì)量控制及進貨檢驗要求等信息。目前，該類產(chǎn)品的組件甚至半成品的外購并不在少數(shù)。生產(chǎn)過程中因關(guān)鍵工序控制點未得到監(jiān)測、外協(xié)供方選擇不當(dāng)、外購組件未進行有效的檢驗等原因可能導(dǎo)致不合格外購組件、外協(xié)投入后續(xù)生產(chǎn)。這些都將會加大產(chǎn)品安全風(fēng)險。因此如何控制外購組件、外協(xié)過程的質(zhì)量也是申請人應(yīng)重點關(guān)注的內(nèi)容。

1.4 臨床評價

注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。該產(chǎn)品不屬于免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄內(nèi)產(chǎn)品，因此可選擇同品種比對或臨床試驗兩種路徑開展臨床評價。

（1）同品種醫(yī)療器械評價路徑

欲通過同品種比對路徑開展臨床評價的產(chǎn)品，可見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求。

（2）臨床試驗評價路徑

選擇進行臨床試驗，則應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。境外注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗資料。

1.5 產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書格式和內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。申請人應(yīng)根據(jù)設(shè)計開發(fā)研究內(nèi)容在說明書中給出必要的指導(dǎo)和警示信息。

2 結(jié)論

隨著產(chǎn)品需求量的增加，其市場也將會逐漸向基層醫(yī)院推廣，椎體球囊的設(shè)計開發(fā)不應(yīng)再拘泥于以往的發(fā)展模式。產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)所要考慮的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品使用風(fēng)險的變化，不斷更新和深入。形成以患者需求為中心，基于使用人員和機構(gòu)的多元化制定的一套科學(xué)合理的設(shè)計開發(fā)及驗證項目是很有必要且迫切的。

深化相關(guān)手術(shù)工具的研究，優(yōu)化手術(shù)工具設(shè)計，可從以下幾方面進行改進：①優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計。對于手術(shù)工具而言，操作性往往處于設(shè)計輸入金字塔的頂端。如何讓一個手術(shù)工具既能滿足使用要求，同時還能優(yōu)化操作步驟，從而縮短手術(shù)時間，應(yīng)作為手術(shù)器械設(shè)計開發(fā)人員關(guān)注的重點。因此建議將手術(shù)時長作為椎體球囊臨床試驗的觀察指標(biāo)之一。② 優(yōu)化研究思路和方法。限制該類產(chǎn)品發(fā)展的另一個原因是尚無統(tǒng)一的研究標(biāo)準(zhǔn)。在設(shè)計輸入過程中，應(yīng)深化對產(chǎn)品的了解，做到“無用的研究不亂做，必要的研究不能少”。因此更需要申請人使用科學(xué)有效的方法論證產(chǎn)品的安全有效性，為注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)。

總而言之，申請人需要加強基礎(chǔ)研發(fā)能力，制訂科學(xué)合理的工藝流程和性能指標(biāo)要求。通過提交充分的支持性資料以確保產(chǎn)品的安全性和有效性的同時，提高注冊申報資料質(zhì)量，提升椎體球囊注冊申報效率。