李秋萍，陳志斌，王 埮，張紅巖

（1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2.海南熱帶腦科學研究與轉化重點實驗室，海南 海口 5 70102）

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其兩大病理特征是黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量變性丟失和殘留神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體［1］。帕金森病患者不僅表現(xiàn)出靜止性震顫、運動遲緩、姿勢異常及肌強直為主的運動癥狀，還常伴隨著認知功能減退等非運動癥狀。帕金森患者認知功能減退的特征是一種執(zhí)行障礙綜合征（以計劃、抽象思維、精神靈活性和冷漠為特征），主要表現(xiàn)為早期明顯的注意力和視覺空間功能受損，中度受損的情景記憶以及相對保留的核心語言功能，如不加以干預，嚴重會發(fā)展為癡呆［2］。Santangelo等［3］指出，帕金森患者在單純藥物治療中認知功能出現(xiàn)輕度損害的概率是32.9%。隨著年齡和帕金森病病程的增加，帕金森病伴發(fā)認知功能障礙的危險性相應增加［4］。Pigott等［5］在一項包含141名帕金森病患者的研究中指出，處于正常認知功能基線的患者，有47.7%在2～6年后會出現(xiàn)認知功能減退，這些患者5年后都發(fā)展為癡呆。隨著對帕金森病病理研究的深入，發(fā)現(xiàn)帕金森病伴癡呆的病理類型主要是膽堿能損害的路易體型，是皮質(zhì)及皮質(zhì)下核細胞損害的阿爾茲海默癥與路易體癡呆的復雜結合體［6］。張敏等［7］的研究報道稱帕金森病認知功能減退與患者體內(nèi)乙酰膽堿水平降低有關。在正常腦組織中，乙酰膽堿主要被膽堿酯酶降解，多奈哌齊是乙酰膽堿酯酶抑制劑的一種，在臨床上常用于治療帕金森病和輕度認知障礙［8］，但目前尚缺少對多奈哌齊治療帕金森病認知功能減退的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價。因此，本研究對多奈哌齊治療帕金森病認知功能減退的有效性和安全性進行了Meta分析，期望為帕金森病認知功能減退的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗。（2）研究對象：明確診斷的帕金森病患者，且患者存在認知功能減退癥狀。認知功能減退由患者本人、患者家屬或臨床醫(yī)師評定，且有相應的評估結果，如MMSE（簡易精神狀態(tài)檢查量表）、MoCA（蒙特利爾認知評估表）、ADL（日常生活能力評分量表）、Barthel指數(shù)評定量表等。（3）干預措施：試驗組采用多奈哌齊干預，對照組使用常規(guī)治療或安慰劑。（4）結局指標：采用治療后的MMSE評分為主要結局指標，MoCA評分和不良反應發(fā)生率為次要指標。排除標準：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）非中英文文獻；（3）病例報道、綜述等；（4）數(shù)據(jù)不全的文獻；（5）無法獲取原文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

利用計算機檢索PubMed、Science Direct、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。運用主題詞和關鍵詞對中英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月2日。英文數(shù)據(jù)庫 檢 索 詞 包 括：“Donepezil”、“Parkinson disease”、“PD”；中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：“多奈哌齊”、“帕金森”。同時手工檢索相關文獻的參考文獻，以獲取符合納入標準的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究員分別參照納入與排除標準對檢索的文獻進行篩選和質(zhì)量評價。如果出現(xiàn)分歧，另外與第3名研究員討論，從而確定最終納入的文獻。由1位研究員提取納入文獻的第一作者、發(fā)表時間、地區(qū)、干預措施、試驗組和對照組的樣本數(shù)、不良反應數(shù)、平均年齡、平均病程、結局指標、結局指標評定時間等，第2名研究員進行復核［9］。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性利用I2檢驗判斷，若I2＜50%，表明無統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用固定效應模型；若I2≥50%，說明存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用隨機效應模型［10］。連續(xù)變量的統(tǒng)計學效應量為結局指標的均數(shù)與標準差（SD），采用標準化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）進行分析；采用相對危險度（RR）和95%CI分析二分類變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對于存在統(tǒng)計學異質(zhì)性的隨機對照試驗，根據(jù)需要進行亞組分析。因納入研究較少，未分析納入研究的發(fā)表偏移。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步在計算機檢索中英文文獻共4 719篇，經(jīng)過閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，初篩獲得99篇文獻，去掉重復文獻后得到43篇，進一步閱讀原文后排除研究設計不合理，無法獲取數(shù)據(jù)的文獻，最終納入14篇文獻，篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Document screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征

納入的14篇文獻發(fā)表時間為2002～2020年，研究分別來自中國、美國、法國、挪威、日本和英國。試驗組采用多奈哌齊干預，對照組采用安慰劑或常規(guī)治療干預?？偣布{入患者1 263例，其中試驗組646例，對照組617例。由于不良反應、死亡或其他因素，參與研究的部分患者存在中途退出的情況，最終完成結局指標評定的有效患者為1 209例，其中試驗組612例，對照組597例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

由2名研究員分別評價文獻質(zhì)量，然后相互核對，出現(xiàn)分歧則與第3位研究員討論決定。根據(jù)《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0》風險偏倚評估方法對納入文獻質(zhì)量評價，評價項目包括：隨機序列生成，分配隱藏，對患者、試驗人員實施盲法，對結局評估者實施盲法，結局數(shù)據(jù)不完整，選擇性報告和其他偏倚［25］。每個項目使用“低偏倚”、“不清楚”和“高偏倚”來判斷。納入文獻的偏倚風險項目百分比見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險項目百分比Fig 2 Percentage of risk-of-bias items included in the literature

2.4 Meta分析結果

2.4.1 多奈哌齊與安慰劑對MMSE評分影響 14項研究均指出了多奈哌齊對MMSE評分的影響，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，采用多奈哌齊干預后，試驗組MMSE評分較對照組增高，差異 有 統(tǒng) 計 學 意 義［SMD=0.55，95%CI（0.24，0.87），P=0.000 6］，見圖3。

圖3 多奈哌齊與安慰劑對MMSE評分影響的森林圖Fig 3 Forest plot of the effect of donepezil and placebo on MMSE score

2.4.2 多奈哌齊與安慰劑對MMSE評分影響的亞組分析 根據(jù)患者平均年齡（≥65歲或＜65歲）進行亞組分析，共納入12篇文獻，平均年齡亞組森林圖如圖4所示，各研究間存在異質(zhì)性（I2=80%），采用隨機效應模型進行分析，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=0.67，95%CI（0.37，0.97），P＜0.000 1］，試驗組MMSE評分較對照組增高。9項研究的患者平均年齡≥65歲，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），采用隨機效應模型進行分析，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=0.64，95%CI（0.25，1.03），P=0.001］，試驗組MMSE評分較對照組增高，見圖4。3項研究的患者年齡＜65歲，隨機效應模型結果表明各研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故再需采取固定效應模型進行分析。固定效應模型分析結果表明，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%），差異有統(tǒng)計學意義［SMD=0.76，95%CI（0.49，1.04），P＜0.000 01］，試驗組MMSE評分較對照組增高，見圖5。

圖5 平均年齡小于65歲的亞組對MMSE評分影響的森林圖Fig 5 Forest plot of the impact of subgroups with an average age of less than 65 on the MMSE score

根據(jù)平均病程長短（≥3年或＜3年）進行亞組分析，2項研究的平均病程＜3年，各研究間有異質(zhì)性（I2=70%），采用隨機效應模型進行分析，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=1.19，95%CI（0.51，1.87），P=0.000 6］，試驗組MMSE評分較對照組增高，如圖6所示。7項研究的平均病程≥3年，各研究間有異質(zhì)性（I2=57%），采用隨機效應模型進行分析，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=0.37，95%CI（0.10，0.63），P=0.006］，試驗組MMSE評分較對照組增高，如圖6所示。

圖6 平均病程亞組對MMSE評分影響的森林圖Fig 6 The forest plot of the influence of the average course of the subgroup on the MMSE score

2.4.3 多奈哌齊與安慰劑對MoCA評分影響 7項研究均指出了多奈哌齊對MoCA評分的影響，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=85%），選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，采用多奈哌齊干預后，試驗組MoCA評分較對照組增高，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=1.25，95%CI（0.79，1.72），P＜0.000 01］，森林圖結果如圖7所示。

圖7 多奈哌齊與安慰劑對MoCA評分影響的森林圖Fig 7 Forest plot of the effect of donepezil and placebo on MoCA score

2.4.4 多奈哌齊與安慰劑治療PD認知功能減退的不良反應情況 10篇納入文獻報道了不良反應情況，納入研究間無異質(zhì)性（I2=0%），故選用固定效應模型進行分析，如圖8所示。結果顯示，納入患者的總不良反應發(fā)生率為20.78%（193/929），試驗組的不良反應發(fā)生率為22.18%（106/478），對照組的不良反應發(fā)生率為19.29%（87/451），多奈哌齊治療PD認知功能減退的不良反應發(fā)生率相對較高，但差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義［RR=1.18，95%CI（0.95，1.47），P=0.14］。不良反應的發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進行檢測，提示無發(fā)表偏倚，如圖9所示。

圖8 不良反應情況Fig 8 Adver se reactions

圖9 不良反應發(fā)生的漏斗圖Fig 9 Funnel diagr am of adver se reactions

3 討論

3.1 多奈哌齊對帕金森病認知功能減退的有效性和安全性分析

帕金森病分子病理學上表現(xiàn)為錯誤折疊的α-突觸核蛋白、多巴胺能神經(jīng)元的變性以及腦膽堿能神經(jīng)元的變性［5］。認知障礙和癡呆是帕金森病患者中發(fā)生率很高的非運動癥狀，癡呆的患病率在22%～48%，而在確診為帕金森病后并且生存時間超過10年的患者，尤其是老年病人，認知功能進一步惡化，發(fā)展為癡呆的概率達到75%［26］。非運動癥狀由中樞和外周的膽堿能神經(jīng)元、血清素能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元及去甲腎上腺素能神經(jīng)元等非多巴胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)［27］。Williams-Gray等［28］的研究指出PD患者腦膽堿能神經(jīng)元變性與認知障礙發(fā)生有關。膽堿酯酶抑制劑可抑制乙酰膽堿酯酶水解，保護腦膽堿能神經(jīng)元［29］。Rolinsk等［30］的研究指出膽堿酯酶抑制劑對治療帕金森病認知功能減退具有正面作用。多奈哌齊為臨床上常用的膽堿酯酶抑制劑，劉屹等［31］的研究表明多奈哌齊可以改善帕金森病伴輕度認知功能障礙，且針對多認知域損害型帕金森病伴輕度認知功能障礙的改善效果更好。王思夷等［32］的實驗結果則表明多奈哌齊則可能在下調(diào)PI3K/Akt信號轉導途徑中發(fā)揮作用，從而起到保護神經(jīng)元的功能，減少神經(jīng)元凋亡、損失等。杜更勝等［33］指出鹽酸多奈哌齊可使帕金森病患者的血清Apo-J水平明顯下降，改善智力狀態(tài)，提高認知功能。

本研究采用Meta分析方法，收集了使用多奈哌齊治療帕金森患者認知功能減退的隨機對照試驗，對多奈哌齊的干預效果進行系統(tǒng)評價，有效性分析利用MMSE量表得分作為主要評估指標，以MoCA量表評分作為次要指標。分析結果表明，采用多奈哌齊干預后，試驗組MMSE評分高于對照組MMSE評分，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=0.55，95%CI（0.24，0.87），P=0.000 6］，試驗組MoCA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=1.25，95%CI（0.79，1.72），P＜0.000 01］，Meta分析結果表明多奈哌齊對治療帕金森病患者的認知功能減退有明顯效果，這與先前的研究結果較一致［34］。但本研究結果顯示納入的各研究組間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=88%），進一步根據(jù)患者平均年齡和平均病程進行亞組分析，結果表明異質(zhì)性有所下降，說明平均年齡和平均病程可能是異質(zhì)性來源，亞組分析結果也表明試驗組MMSE評分較對照組增高。孫振曉等［35］提出了多奈哌齊出現(xiàn)的一些不良反應，如睡眠障礙、攻擊及暴力行為、撤藥綜合征、精神躁狂、神經(jīng)性肌陣攣、肝臟不良反應、心臟不良反應、皮疹等不良反應。本研究進一步對多奈哌齊治療帕金森患者認知功能減退的不良反應進行了分析，表明納入的研究間無異質(zhì)性（I2=0%），差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義［RR=1.18，95%CI（0.95，1.47），P=0.14］，總不良反應發(fā)生率為20.78%，試驗組的不良反應發(fā)生率為22.18%，對照組的不良反應發(fā)生率為19.29%，多奈哌齊治療PD認知功能減退的不良反應發(fā)生率相對較高但差異不大。結果提示在使用多奈哌齊治療認知功能減退時，需要注意其引起的胃腸道反應，如惡心、嘔吐等，以及頭暈、頭痛、睡眠障礙、震顫等情況的發(fā)生。

3.2 研究的局限性

大部分納入文獻未明確隨機方案的產(chǎn)生方法，分配隱藏方式，盲法的實施等，無法對納入文獻的質(zhì)量進行完整的評價。此外納入的患者樣本量不夠充足，結局指標評價時間不一致，可能會產(chǎn)生偏倚風險，未來需要進一步納入新的文獻，增加樣本數(shù)量來為多奈哌齊治療帕金森病患者認知功能減退的療效和安全性提供更準確的結果。

綜上所述，本次Meta分析結果表明發(fā)現(xiàn)與使用安慰劑或常規(guī)療法的對照組相比，使用多奈哌齊進行治療能夠提高MMSE評分和MoCA評分，對帕金森病患者認知功能減退有改善效果。與安慰劑相比，使用多奈哌齊的不良反應差異無統(tǒng)計學意義，不良反應發(fā)生率無明顯差異，提示多奈哌齊有較好的安全性和耐受性。

作者貢獻度說明：

李秋萍：文章的構思與設計，數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計學處理和結果分析與解釋，撰寫論文；陳志斌、王埮：研究的實施與可行性分析，論文修訂；李秋萍、張紅巖：文獻篩選和數(shù)據(jù)收集；王埮：文章的質(zhì)量控制及審校，監(jiān)督管理。