姬文慧 華宇 王海琴 金輝華 方寧遠(yuǎn) 王占成

摘 要 吳茱萸是蕓香科植物吳茱萸的近成熟果實(shí)，是中藥降壓藥的常用成分，也是中藥貼敷穴位治療高血壓的常用中藥。吳茱萸含有吳茱萸堿和吳茱萸次堿等多種活性成分，對心血管、消化和免疫以及中樞神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用。高血壓患者服藥種類多、次數(shù)多、擔(dān)心藥物不良反應(yīng)等因素影響治療順應(yīng)性，是血壓控制率較低的原因之一。探索科學(xué)有效、簡便經(jīng)濟(jì)的治療手段，在提高血壓控制率、減少高血壓并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展中有重要意義。全文綜述中藥吳茱萸貼敷穴位在心血管疾病特別是高血壓治療中的作用。

關(guān)鍵詞 高血壓；吳茱萸；貼敷穴位

中圖分類號：R54 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）12-0040-05

Clinical application of acupoint application of evodia rutaecarpa in the treatment of cardiovascular diseases

JI Wenhui1， HUA Yu2， WANG Haiqin1， JIN Huihua1， FANG Ningyuan3， WANG Zhancheng4（1. Department of General Practice of Huajing Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200231， China； 2. Department of Traditional Chinese Medicine of Huajing Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200231， China； 3. Department of Geriatrics of Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200001， China； 4. Department of Cardiovascular of Shanghai Eighth Peoples Hospital， Shanghai 200235， China）

ABSTRACT Evodia rutaecarpa is the nearly mature fruit of the Rutaceae plant Evodia， and it is not only a common component of Chinese medicine antihypertensive drugs， but also the most commonly used traditional Chinese medicine for acupoint application in the treatment of hypertension. Evodia rutaecarpa contains many active components such as evodiamine and rutaecarpine， which can regulate cardiovascular system， digestive system， immune system and central nervous system. The influence factors that patients take more drugs， take more times， and worry about side effects of drugs affect the compliance of treatment， which is one of the reasons for the low blood pressure control rate. It is of great significance to explore scientific， effective， simple and economical treatment methods in improving blood pressure control rate and reducing the occurrence and development of hypertension complications. This paper reviews the effect of the application of the Chinese medicine Evodia rutatecarpa of acupoint application in the treatment of cardiovascular disease， especially hypertension.

KEY WORDS hypertension； Evodia rutatecarpa； acupoint application

吳茱萸（evodia rutaecarpa）是蕓香科植物吳茱萸的近成熟果實(shí)，是中藥降壓藥的常用成分[1]，也是中藥貼敷穴位治療高血壓的常用中藥[2-4]。吳茱萸含有吳茱萸堿（Evodiamine）和吳茱萸次堿（Rutaecarpine）等多種活性成分，對心血管、消化和免疫以及中樞神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用[5-6]。高血壓患者服藥種類多、次數(shù)多、擔(dān)心藥物不良反應(yīng)等因素影響治療順應(yīng)性，是血壓控制率較低的原因之一。探索科學(xué)有效、簡便經(jīng)濟(jì)的治療手段，對提高血壓控制率、減少高血壓并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展有重要意義。本文就中藥吳茱萸貼敷穴位在心血管疾病特別是高血壓治療中的作用進(jìn)行綜述。

貼敷穴位療法是以中醫(yī)整體觀思想為指導(dǎo)，是將經(jīng)絡(luò)穴位與中藥外治有機(jī)結(jié)合的治療方法，但作用機(jī)制尚不明確，通常認(rèn)為藥物貼敷穴位既有對穴位和經(jīng)絡(luò)的刺激作用，又通過皮膚組織對藥物有效成分的吸收發(fā)揮藥理效應(yīng)，具有藥穴雙重治療作用[7]。此法具有無創(chuàng)、價(jià)廉、便捷等優(yōu)點(diǎn)，且患者依從性好。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，吳茱萸配腎經(jīng)涌泉穴、肝經(jīng)太沖穴、任脈神闕穴等穴位貼敷可以擴(kuò)張血管、降低血壓[2-4]。

1 中醫(yī)學(xué)對吳茱萸的認(rèn)識

吳茱萸是溫理藥，歸肝、脾、胃、腎經(jīng)，味辛、苦，有散寒、止痛、疏肝理氣、助陽、溫中止瀉等功效?！秱摗け尕赎幉　っ}癥并治》中有“干嘔吐涎沫，頭痛，吳茱萸湯主之”等記載，肯定了吳茱萸溫中散寒、疏肝止痛、引火下行等功效[8]。高血壓屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”和“頭痛”范疇，主要病機(jī)為肝腎陰陽失調(diào)、肝陽上亢。吳茱萸辛開苦降，引起肝氣下降，氣降火亦降，火隨氣降與腎水相交、陰陽協(xié)調(diào)而平衡，達(dá)到減輕頭暈、頭痛和降低血壓的目的[9]。

2 吳茱萸的有效化學(xué)成分

吳茱萸含有生物堿、苦味素和揮發(fā)油等多種成分。喹啉酮類生物堿有吳茱萸卡品堿、二氫吳茱萸卡品堿等；吲哚類生物堿有吳茱萸堿、吳茱萸次堿以及羥基吳茱萸堿等。此外，吳茱萸中還有檸檬苦素和吳茱萸苦素以及月桂烯和吳茱萸烯等揮發(fā)油成分[5-6]。

3 吳茱萸的現(xiàn)代藥理作用

3.1 吳茱萸的擴(kuò)血管和降血壓作用

Hu等[10]發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿可上調(diào)大鼠主動脈平滑肌細(xì)胞降鈣素基因相關(guān)肽mRNA表達(dá)、促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽的合成和釋放，降低大鼠血壓。Qin等[11]發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿通過增強(qiáng)脯氨酰羧肽酶活性，激活辣椒素1型受體，促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽釋放，擴(kuò)張腎血管性高血壓大鼠腸系膜動脈血管平滑肌，降低腸系膜動脈血壓。楊曉青等[12]發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀、低濃度和高濃度吳茱萸次堿液都有降低兩腎一夾（2KIC）高血壓大鼠尾動脈血壓和胸主動脈中膜厚度、增強(qiáng)胸主動脈血管肽酶表達(dá)的作用，且比氯沙坦更明顯，這與吳茱萸次堿液的濃度呈正相關(guān)；而吳茱萸次堿降低大鼠血漿和胸主動脈血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）含量的作用與其濃度呈負(fù)相關(guān)?？梢?，吳茱萸的降血壓作用與吳茱萸次堿增強(qiáng)動脈血管肽酶表達(dá)以及與之相關(guān)的AngⅡ滅活和緩激肽釋放酶激活有關(guān)。AngⅡ有降低大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）一氧化氮合酶（NO synthetase，NOS）活性、減少一氧化氮生成、抑制內(nèi)皮依賴性一氧化氮合酶（EndotheliaI nitric oxide synthase，eNOS）和c-myc高血壓相關(guān)基因-1的表達(dá)等作用。Wang等[13]和Li等[14]發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿可拮抗AngⅡ的上述作用，該效應(yīng)與吳茱萸次堿促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生和調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。吳茱萸次堿能激活離體大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中非電壓依賴性Ca2+通道，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)基中Ca2+濃度，抑制離體大鼠血管平滑肌細(xì)胞型電壓依賴性Ca2+通道，降低血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）內(nèi)Ca2+濃度，以Ca2+濃度依賴的方式增加一氧化氮釋放，內(nèi)皮依賴性地增加cGMP，而NOS通過抑制左旋精氨酸（L-NNA）而抑制吳茱萸次堿的擴(kuò)血管降壓作用，且不能被鉀離子通道阻滯劑抑制[15]。及時(shí)雨和齊平[16]報(bào)道用吳茱萸次堿液給自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）和2腎1夾高血壓大鼠連續(xù)每天1次灌胃，4周后大鼠血漿血栓素B2（TXB2）水平降低、6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGF1a）水平升高，腎素活性降低，心房利鈉肽水平升高。以上研究表明，吳茱萸次堿通過促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，激活內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+-NOcGMP途徑，減少平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，調(diào)節(jié)節(jié)血栓素A2（TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）水平、增加心房利鈉肽水平，發(fā)揮擴(kuò)張血管平滑肌和降低血壓的作用。

Chiou等[17]發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可濃度依賴性地抑制苯腎上腺素引起的離體大鼠胸主動脈和腸系膜上動脈環(huán)收縮，這種抑制作用在血管內(nèi)皮完整時(shí)較強(qiáng)，提示吳茱萸堿的擴(kuò)血管作用呈部分的內(nèi)皮依賴性。李成[18]和李春梅等[19]發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿能拮抗丙酸睪酮對自發(fā)性高血壓大鼠的升壓作用，抑制KCl和去甲腎上腺素引起的大鼠主動脈收縮，從而降低血壓。吳茱萸堿可降低血醛固酮水平和AngⅡ誘導(dǎo)的醛固酮釋放，在培養(yǎng)的腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞（ZG細(xì)胞）中，用吳茱萸堿和H-孕烯諾龍孵育后，3H-皮質(zhì)酮和3H-醛固酮的放射活性降低，這種作用與吳茱萸堿減少AngⅡ生成、降低醛固酮生成途徑中11b-羥化酶的活性有關(guān)[20]。

3.2 保護(hù)心肌細(xì)胞

Hu等[21]發(fā)現(xiàn)吳茱萸能縮小大鼠心肌缺血-再灌注導(dǎo)致的心肌梗死面積，減少心肌肌酸激酶釋放，增加血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）濃度，這種作用能被競爭性辣椒素受體拮抗劑辣椒平（Capsazepine）、選擇性消耗辣椒素敏感感覺神經(jīng)中的遞質(zhì)capsaicin和選擇性CGRP受體拮抗劑CGRP8-37拮抗。Wei等[22]和Hu等[23]發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿可增加離體豚鼠冠狀動脈的血流量和CGRP水平，減輕心臟過敏損傷和抗原攻擊所致的心功能抑制，降低心肌組織中腫瘤壞死因子a（TNF-a）的含量，這種效果能被CGRP8-37拮抗。

3.3 增加心肌收縮力

與辣椒素相似，吳茱萸堿和吳茱萸次堿可增加豚鼠心房肌細(xì)胞收縮力，用釕紅、降鈣素基因相關(guān)肽拮抗劑預(yù)處理后，可明顯減小這種作用，這一作用可能是吳茱萸堿和吳茱萸次堿與辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid，TRPV 1）的相互作用及促進(jìn)CGRP的釋放有關(guān)[24]。Jia等[25]發(fā)現(xiàn)，吳茱萸次堿對離體豚鼠右心房的正性變時(shí)變力作用是通過激活分布在支配心臟和血管的感覺神經(jīng)中的TRPV 1和誘導(dǎo)CGRP釋放實(shí)現(xiàn)。

3.4 改善心室重構(gòu)

Li等[26]的實(shí)驗(yàn)顯示：缺氧可導(dǎo)致右心室心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、血漿中CGRP濃度下降，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-131）濃度增加。連續(xù)3周的缺氧（10%）可誘導(dǎo)形成大鼠右心室重構(gòu)模型，用吳茱萸次堿液灌胃預(yù)處理可拮抗上述變化，且這種拮抗作用具有劑量依賴性。在培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞中，TGF-131能促進(jìn)培養(yǎng)基中心臟成纖維細(xì)胞增殖，這種作用能被CGRP減弱，說明吳茱萸次堿抗缺氧誘導(dǎo)的右心室重構(gòu)是通過刺激CGRP釋放、降低血漿中TGF-131濃度實(shí)現(xiàn)。張婧怡等[27]發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿能抑制大鼠腹主動脈縮窄所致的左心室肥厚，其機(jī)制可能與抑制MAPK/ERK信號通路有關(guān)。

3.5 對凝血功能的影響

吳茱萸水煎劑對二磷酸腺苷和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。用吳茱萸水煎液按l0 g/kg給大鼠灌胃后，白陶土部分凝血活酶時(shí)間（KPTT）延長，而血小板壓積、凝血酶時(shí)間、ⅦF無變化，當(dāng)劑量增加到20 g/kg后， KPTT、VF明顯延長，而其他指標(biāo)無明顯變化。給小鼠用200 mg/kg的茱萸次堿，可明顯延長腸系膜微靜脈血小板血栓形成的潛伏期，延長時(shí)間是對照組的115倍，其作用與250 mg/kg阿司匹林相似，當(dāng)給大鼠連續(xù)輸注吳茱萸次堿（5 mg·kg-1·min-1），出血時(shí)間可延長1.5倍，作用時(shí)間可持續(xù)60 min以上[28-29]。

4 吳茱萸敷貼穴位在高血壓治療中的應(yīng)用

4.1 中醫(yī)對高血壓的認(rèn)識

中醫(yī)認(rèn)為，高血壓屬“眩暈”和“頭痛”范疇，病變與肝、脾、腎相關(guān)。肝腎陰虛，水不涵木，陰不維陽，陽亢于上，上擾頭目，則發(fā)為眩暈。藥物貼敷穴位后，既對穴位和經(jīng)絡(luò)有刺激作用，又可通過皮膚組織對藥物有效成分的吸收發(fā)揮藥理效應(yīng)，具有藥穴雙重治療作用[9]。涌泉穴、神闕穴和太沖穴是敷貼穴位治療高血壓的常用穴位。按摩或刺激涌泉穴能培補(bǔ)元?dú)?、振奮人體正氣、調(diào)節(jié)臟腑功能，有擴(kuò)張血管、降低血液黏稠度、提高血氧含量、緩解血管痙攣、能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性、增加一氧化氮等作用。通過吳茱萸引火下行、疏肝止痛和涌泉穴培補(bǔ)元?dú)庹{(diào)節(jié)臟腑功能的作用，吳茱萸敷貼涌泉穴發(fā)揮降血壓作用[2-3，30]。神闕穴為經(jīng)脈之中樞、經(jīng)氣之匯海，通過經(jīng)氣溝通諸經(jīng)百脈和五臟六腑，具有溫陽散寒、回陽固脫之功效，太沖穴為肝經(jīng)原穴，具有舒肝理氣、平肝瀉火、活血化瘀、通調(diào)三焦氣機(jī)的功效，是針刺療法降血壓的常用穴位[31-32]。

4.2 吳茱萸貼敷穴位的降壓作用

張玉潔等[30]用醋調(diào)和的吳茱萸粉敷貼于高血壓患者雙側(cè)涌泉穴，每次持續(xù)6～8 h，4周后血壓下降總有效率達(dá)90%以上。鄭愛萍等[33]給缺血性腦卒中后高血壓患者在常規(guī)服用氨氯地平的基礎(chǔ)上，加用吳茱萸貼敷涌泉穴，10 d后患者血壓進(jìn)一步降低。趙會芬等[34]發(fā)現(xiàn)用吳茱萸貼敷高血壓患者雙側(cè)涌泉穴，不僅能有效降低血壓，還可降低患者尿微量白蛋白和血內(nèi)皮素水平。陳漢英等[2]的研究表明，用吳茱萸敷貼涌泉穴21 d后，不僅能降低高血壓患者血壓（121/71 mmHg比138/85 mmHg），還可改善高血壓患者中醫(yī)證候積分（2.26分比4.5分，P<0.05）。曲暢等[35]發(fā)現(xiàn)吳茱萸貼敷涌泉穴可降低單純舒張期高血壓患者的舒張壓，對收縮壓無明顯影響，特別是對肝陽上亢型高血壓患者的降壓效果更好，有效率達(dá)88.9%，其次是肝腎陰虛型（68.8%）和痰濕瘀滯型（42.9%）。王麗麗等[36]用吳茱萸貼敷涌泉穴治療晨峰高血壓患者，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上，吳茱萸外敷涌泉穴可進(jìn)一步降低晨峰高血壓患者的24 h平均收縮壓和舒張壓、清晨平均收縮壓和舒張壓以及夜間收縮壓水平。

太沖穴和神闕穴也是吳茱萸貼敷穴位降壓治療的常用穴位。針刺或電刺激太沖穴具有降低血漿內(nèi)皮素含量和血壓的作用[37]。唐望海等[4]給血壓控制欠佳的高血壓患者加用吳茱萸貼敷神闕穴、太沖穴和雙側(cè)涌泉穴2周后，患者平均血壓下降13/8 mmHg，有效率>80%。商翠蓮等[38]用吳茱萸貼敷高血壓患者神闕穴，也取得良好的降壓效果。吳茱萸外敷神闕、涌泉穴、太沖穴后，肝火下行，痰濕得化，腎陽得溫，瘀血得化，經(jīng)絡(luò)得通，頭暈、頭痛癥狀緩解、血壓下降[4]。

4.3 子午流注指導(dǎo)下的吳茱萸貼敷穴位降壓治療

子午流注法是古人根據(jù)人體氣血臟腑經(jīng)絡(luò)的日、時(shí)開穴規(guī)律，結(jié)合十二天干、十二地支、陰陽、五行、五俞穴聯(lián)合組成的一種逐日按時(shí)開穴治病的方法[39]，是針灸辯證循經(jīng)、按時(shí)取穴的一種治療方法，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“時(shí)間治療”和“生物鐘”理論有相似之處。黃燕芳等[3]在每天酉時(shí)～丑時(shí)（17：00至次日3：00）把吳茱萸貼敷于肝陽上亢型高血壓患者雙側(cè)涌泉、肝俞和腎俞等穴位，每日1次，持續(xù)10 h，3～4周后，子午流注穴位敷貼患者的血壓明顯低于西藥降壓患者和西藥加常規(guī)時(shí)間敷貼穴位患者（P<0.05）。酉時(shí)為腎所主時(shí)，腎經(jīng)氣血旺盛；丑時(shí)為肝所主時(shí)，肝經(jīng)氣血旺盛。所以在酉時(shí)到丑時(shí)用吳茱萸貼敷穴位，可達(dá)到引熱下行、引陽歸根、補(bǔ)陽助陰、由陽生陰的目的，提高肝陽上亢型高血壓患者的降壓療效。

4.4 吳茱萸貼敷穴位降壓治療常見不良反應(yīng)

尚未發(fā)現(xiàn)吳茱萸貼敷穴位降壓治療明顯的不良反應(yīng)。醋調(diào)吳茱萸以其酸收斂之性制約吳茱萸的辛散而增強(qiáng)療效，是穴位敷貼最常用的調(diào)制劑。醋有刺激性，偶爾會引起足底皮膚破損。蜂蜜味甜性溫，對皮膚溫和無刺激，與吳茱萸調(diào)和更有調(diào)理功效，能促進(jìn)藥物更好的發(fā)揮藥效。有文獻(xiàn)報(bào)道用蜂蜜代替醋調(diào)和吳茱萸粉用于高血壓的治療，也取得很好的降壓效果（P<0.05）[2，40]。

5 存在問題

雖然吳茱萸穴位敷貼療法具有簡、廉、便、驗(yàn)特色，但也存在諸多問題。（1）不同的研究在穴位選擇、吳茱萸用量、每次敷貼持續(xù)時(shí)間和療程等方面有所不同。（2）多為單中心的臨床觀察，缺乏大規(guī)模多中心的臨床研究。（3）目前大多數(shù)的臨床觀察期在7～28 d，缺乏降壓遠(yuǎn)期療效、靶器官損害和并發(fā)癥影響方面的研究。（4）吳茱萸穴位敷貼降壓機(jī)制尚不明確。（5）目前大多數(shù)作者用醋調(diào)和吳茱萸粉制成吳茱萸貼，也有作者用蜂蜜或姜汁做為調(diào)和劑，不同的調(diào)和劑之間在降壓療效方面是否有區(qū)別？需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)和臨床研究。綜上所述，吳茱萸穴位敷貼具有降壓療效好、使用方便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，值得在社區(qū)推廣應(yīng)用。

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