汪鋼強(qiáng)，王航，孫紹發(fā)，吳濱，劉吉開*

(1中南民族大學(xué) 藥學(xué)院，武漢 430074；2 湖北科技學(xué)院 輻射化學(xué)與功能材料湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室&非動(dòng)力核技術(shù)研發(fā)中心，咸寧 437100)

雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和精細(xì)化工等許多領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，因此，開發(fā)新穎、有效的合成策略構(gòu)建雜環(huán)化合物一直是人們關(guān)注的重點(diǎn). 構(gòu)建雜環(huán)化合物的合成方法多種多樣，其中最為著名的方法就是金屬催化. 但運(yùn)用金屬催化劑通常會(huì)產(chǎn)生一定量的金屬殘留，這往往限制了它在生物學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域中的應(yīng)用. 近年來，偶極環(huán)加成構(gòu)建雜環(huán)的方法越來越受到關(guān)注，并成為繼金屬催化之后的另一熱點(diǎn). 因其具有高效性、高選擇性、操作簡便、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn), 已經(jīng)成為高效構(gòu)建雜環(huán)骨架的重要合成工具之一. 2011年，JEFFREY課題組通過研究α-鹵代酰胺與環(huán)二烯環(huán)加成物反應(yīng)(圖1)，成功捕獲到氮氧烯丙基陽離子中間體，該中間體可提供一種更加有效、高收率、非對映選擇性好的制備各種雙環(huán)內(nèi)酰胺衍生物的途徑[1-2].

圖1 氮氧烯丙基陽離子Fig.1 Azaoxyallyl cation

自此，α-鹵代酰胺在堿性反應(yīng)條件下生成的氮氧烯丙基陽離子產(chǎn)物成為一種備受關(guān)注的、高效的1,3-偶極子. 其參與的 [3+m]環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)可用于構(gòu)建各種具有生物活性的含氮雜環(huán)[3]，該研究領(lǐng)域最新進(jìn)展表明，原位形成的氮氧烯丙基陽離子的[3+m]環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)不僅可用于合成簡單的含氮雜環(huán)，也可應(yīng)用于一些重要的天然產(chǎn)物或候選藥物合成的關(guān)鍵步驟. 本文將總結(jié)近十年來α-鹵代酰胺參與的[3+m]環(huán)加成反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)的最新研究進(jìn)展.

1 α-鹵代酰胺參與的[3+2]環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)

2015年,研究發(fā)現(xiàn)α-鹵代酰胺形成的氮氧烯丙基陽離子與吲哚類衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)加成可快速構(gòu)建吡咯并吲哚類衍生物的合成方法[4-5]，通過密度泛函理論(DFT) (B3LYP-D3/6-311G**++)研究表明，該反應(yīng)可能為一個(gè)分步反應(yīng)途徑，其初始的C-C鍵的形成發(fā)生在吲哚C3位，隨后反應(yīng)發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物. 機(jī)理研究表明，無論是使用三氟乙醇(TFE)還是六氟異丙醇(HFIP)溶劑時(shí)，反應(yīng)中都是通過溶劑與氮氧烯丙基陽離子中間體之間的氫鍵形式穩(wěn)定氮氧烯丙基陽離子才能使該環(huán)加成反應(yīng)發(fā)生.

2016年清華大學(xué)LIAO課題組通過利用氮氧烯丙基陽離子與吲哚衍生物[3+2]環(huán)加成反應(yīng)成功合成出天然產(chǎn)物(±)-Minfiensine (圖 2)[6].

圖2 α-鹵代酰胺與吲哚衍生物環(huán)加成反應(yīng)Fig.2 Cycloaddition reaction of α-haloamide with indole derivatives

2016年，LIN[7]和JEFFREY[8]分別報(bào)道了α-鹵代酰胺和羰基化合物的直接[3+2]-環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建4-噁唑烷酮類化合物. 此外醛、酮、酯和酰胺中的酮基都可以參與該反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)率很高，在溫和的條件下表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性. 隨后，CHEN課題組[9]報(bào)道了由α-鹵代酰胺與硫葉立德發(fā)生[3+1]/[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖 3). 對于帶有α-烷基的α-鹵代酰胺，在K2CO3的作用下反應(yīng)通過[3+1]-環(huán)加成反應(yīng)平穩(wěn)地進(jìn)行，并且以中等的收率獲得了β-內(nèi)酰胺衍生物，并具有極好的非對映選擇性(dr>19∶1). 當(dāng)用含α-芳基的α-鹵代酰胺，在Et3N作用下以 [3+2]-環(huán)加成反應(yīng)發(fā)生，生成γ-內(nèi)酰胺衍生物.

圖3 α-鹵代酰胺與硫葉立德環(huán)加成反應(yīng)Fig.3 Cycloaddition reaction of α-haloamide and sulfur ylide

2017年，利用α-鹵代酰胺[3+2]環(huán)加成構(gòu)建了1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮化合物、高效合成了噻唑烷-4-酮及其衍生物的方法，并且發(fā)現(xiàn)了簡單烯醛與鹵代酰胺的消除/[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖4)[10-13]. 該方法也適用于無保護(hù)靛紅類化合物與鹵代酰胺的環(huán)加成構(gòu)建含有螺環(huán)[吲哚啉-2,2' -噁唑烷]-3,4' -二酮為核心的雜環(huán)化合物.

圖4 α-鹵代酰胺參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.4 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide

2017年，HE課題組[14]報(bào)道了在DIPA作用下鹵代酰胺與環(huán)酮的[3+2]環(huán)加成合成螺-4-噁唑烷酮(圖 5)，該反應(yīng)在室溫下以HFIP作溶劑, 4 ? MS 作添加劑. 該反應(yīng)底物普適性好、產(chǎn)率高、操作簡便，使其成為合成螺4-噁唑烷酮的重要方法. 2017年，WANG課題組[15]報(bào)道了α-鹵代酰胺與烯醛的[3+2]-環(huán)加成反應(yīng)合成噁唑烷-4-酮(圖 5). 該體系對底物的普適性研究發(fā)現(xiàn)烯醛的取代基位置和電子效應(yīng)對反應(yīng)轉(zhuǎn)化的影響有限. 另外，作者考查了其他類型的α-鹵代酰胺，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出其良好的性能. 當(dāng)R1為烷基或苯基且R2為氫時(shí)，發(fā)現(xiàn)α-溴/氯鹵代酰胺都可發(fā)生反應(yīng)，并以高收率和良好的非對映選擇性產(chǎn)生所需的產(chǎn)物. 但是當(dāng)使用N-芐基-2-溴-2-甲基丙酰胺底物時(shí)，反應(yīng)不發(fā)生.

圖5 α-鹵代酰胺與羰基的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.5 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide with carbonyl

2018年，ERDEN 課題組[16]發(fā)現(xiàn)了α-鹵代酰胺與N-芳基亞胺的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖 6). 該環(huán)加成反應(yīng)具有較好的區(qū)域選擇性，研究發(fā)現(xiàn)雖然反式咪唑啉-4-酮的生成途徑可以進(jìn)行，但順式產(chǎn)物更容易產(chǎn)生.

2018年，JI 和 SUN課題組[17]報(bào)道了利用α-鹵代酰胺與1,3,5-三嗪的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，合成了4-咪唑啉酮及其衍生物(圖 6). 該方法的特點(diǎn)是在堿作用下，α-鹵代酰胺和1,3,5-三嗪分別原位產(chǎn)生氮雜烯丙基陽離子,并且芳基亞胺作為1,3-和1,2-偶極子參與偶極環(huán)加成.

圖6 α-鹵代酰胺與烯胺的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.6 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and enamine

2018年SINGH等[18]通過芳炔與α-鹵代酰胺的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)來獲得C3未取代和C3取代的吲哚(圖7). 值得注意的是，該反應(yīng)條件不同于該系列化學(xué)反應(yīng)中傳統(tǒng)使用的反應(yīng)條件，即使用THF代替含氟化溶劑，四丁基氟化銨(TBAF)代替了堿. 此外，該反應(yīng)與其他氮氧烯丙基陽離子反應(yīng)相反，伯N-烷氧基α-溴酰胺(R2=R3=H)能夠反應(yīng)，但二取代的N-烷氧基溴酰胺(R2和R3≠H)不反應(yīng)，作者認(rèn)為該機(jī)制可能涉及芳炔與瞬時(shí)α-內(nèi)酰胺的協(xié)同環(huán)加成，而不是形成經(jīng)典的氮氧烯丙基陽離子中間體. 他們還證實(shí)當(dāng)把N-烷氧基取代基換成N-芐基酰胺時(shí)，反應(yīng)不發(fā)生，這也再次證明了N-烷氧基取代基的重要作用.

圖7 α-鹵代酰胺與苯炔的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.7 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and benzyne

2018年，報(bào)道了鹵代酰胺與異氰酸酯、腈、氰胺之間的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，從捕獲的中間體表明，原位產(chǎn)生的兩性離子在促進(jìn)合成中起著至關(guān)重要的作用[19-20](圖 8). 該方法可用于厄貝沙坦等藥物的合成.

圖8 α-鹵代酰胺參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.8 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide

2018年，HUANG課題組[21]報(bào)道了α-鹵代酰胺和芳香族乙烯的直接[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成吡咯烷酮. 2019年，CHEN等[22]發(fā)現(xiàn)氨基磺酸衍生的環(huán)狀亞胺與未取代或單取代的α-鹵代酰胺之間通過aza-Mannich加成/分子內(nèi)親核取代環(huán)化反應(yīng)(圖9)，該反應(yīng)具有優(yōu)良的區(qū)域選擇性和非對映選擇性、條件溫和、對多種官能團(tuán)具有優(yōu)異的耐受性等特點(diǎn)，機(jī)理研究表明該反應(yīng)途徑可能是通過aza-Mannich/ SN2環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的.

圖9 α-鹵代酰胺與環(huán)狀亞胺的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.9 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and cyclic imine

2019年，分別發(fā)現(xiàn)了α-鹵代酰胺與環(huán)丙烯酮、硫代羰基化合物的[3+2]-環(huán)加成反應(yīng)(圖10)[23-24]. 其中，反應(yīng)過程中2-氨基噻唑烷酮-4-酮中的C2氨基在HFIP中表現(xiàn)出高度的不穩(wěn)定性，為其用作潛在的反應(yīng)活性基團(tuán)，并引入重要的官能團(tuán)提供了機(jī)會(huì). 重要的是，這種化學(xué)合成方法不需要任何路易斯酸或金屬催化劑就能有效地發(fā)揮作用.

圖10 α-鹵代酰胺與環(huán)丙烯酮的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.10 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide andcyclopropenone

2019年LIN等[25]報(bào)道了α-鹵代酰胺與1,2-苯并異噁唑之間的新穎且高效的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖11)，但是該反應(yīng)對1,2-苯并異噁唑上的取代基比較敏感，當(dāng)使用3-甲基-1,2-苯并異噁唑時(shí)，僅以13%～16%的收率獲得不穩(wěn)定的三環(huán)咪唑酮，這可能是由于空間位阻效應(yīng)所引起的. 2019年，CHEN課題組[26]報(bào)道了巴比妥酸酯衍生的烯烴和α-鹵代酰胺通過多米諾aza-Michael/SN2反應(yīng)以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得螺環(huán)巴比妥酸酯-吡咯烷酮. 該多米諾[3+2]環(huán)化反應(yīng)為合成螺巴比妥酸酯-吡咯烷酮提供了實(shí)用的合成方法.

圖11 α-鹵代酰胺與靛紅亞甲亞胺的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.11 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and isatinimine

2020年，CHEN課題組[27]報(bào)道了一種不尋常的靛紅亞甲亞胺與氮氧基烯丙基陽離子[2+3]環(huán)加成的反應(yīng)，這項(xiàng)工作不僅揭示了靛紅亞甲亞胺在環(huán)加成反應(yīng)中的新作用，而且還提供了有效地獲得前所未有的螺雜環(huán)化合物的途徑，該反應(yīng)沒有像其他靛紅亞甲亞胺1，3-偶極子和氮氧烯丙基陽離子那樣經(jīng)歷[3+3]環(huán)加成過程的原因可能是由于靛紅亞甲亞胺的空間效應(yīng)或電子效應(yīng)所引起的.

2 α-鹵代酰胺參與的[3+3]環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)

2016年，WU課題組[28]報(bào)道了α-鹵代酰胺與異喹啉N-氧化物之間的[3+3]環(huán)加成合成1,11b-二氫-[1,2,4]噁二嗪基[3,2-a]異喹啉-2(3H)-酮類化合物的合成方法(圖12). 值得注意的是堿的選擇對產(chǎn)物有著重要的影響，使用Na2CO3或Cs2CO3做堿時(shí)，得到不同的化合物. 原因是當(dāng)堿性過強(qiáng)時(shí)，生成的產(chǎn)物會(huì)發(fā)生去質(zhì)子化，導(dǎo)致N-O斷裂，氧負(fù)離子的分子內(nèi)親核攻擊并重排生成2-(異喹啉-1-基氧基)乙酰胺.

圖12 α-鹵代酰胺與異喹啉N -氧化物的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.12 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide with isoquinoline N-oxide

2017年，相繼報(bào)道了α-鹵代酰胺與硝酮環(huán)加成合成1,2,4-噁二嗪-5-酮化合物的方法[29-32]，該方法可應(yīng)用于快速構(gòu)建含噁二嗪類骨架的藥物合成.在DIPEA作用下α-鹵代酰胺與靛紅硝酮類化合物之間的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)合成螺型1,2,4-噁二嗪烷-5-酮羥吲哚化合物[33]，底物普適性探究表明: 該反應(yīng)具有較高的非對映選擇性. 該方法為潛在的生物活性螺環(huán)吲哚提供了直接和有效的途徑，并且該螺環(huán)吲哚含有六元雜環(huán)骨架.

同年還報(bào)道了α-鹵代酰胺和氯代腙原位生成的氮氧烯丙基陽離子和腈亞胺偶極子的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)合成 (Z)- 4h -1,3,4-噁二嗪- 6(5H)-亞胺(圖13)的方法[34]，該反應(yīng)過程中氮氧烯丙基陽離子的反應(yīng)活性位點(diǎn)為C，O-1,3偶極并且作者通過DFT[CPCM-B3LYP/6-311+G(d,p)]理論計(jì)算證實(shí)其機(jī)理的可靠性.

圖13 α-鹵代酰胺和氯代腙的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.13 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide and chlorohydrazone

2017年，分別報(bào)道了α-鹵代酰胺與2-烯基吲哚和疊氮化合物之間的新型[3+3]環(huán)加成反應(yīng)(圖14)[35-36]. 該方法是為數(shù)不多的合成1,2,3,4-四氮六元雜環(huán)的方法，為1,2,3,4-四嗪及其衍生物的應(yīng)用提供了一種可靠、方便的合成方法.

圖14 α-鹵代酰胺參與的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.14 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide

2018年，XIAO等[37]報(bào)告了一種由Ag(I)介導(dǎo)的C，N-環(huán)偶氮甲亞胺與氮氧烯丙基陽離子的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，以良好或優(yōu)異的產(chǎn)率獲得一系列重要的生物活性較好的異喹啉稠合的三嗪衍生物. 同時(shí)該小組開發(fā)了一種無金屬催化下在碘或溴(I2或Br2)存在下原位生成C，N-環(huán)偶氮甲亞胺與氮氧烯丙基陽離子偶極環(huán)加成的方法[38]，以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得了一系列重要的異喹啉稠合的三嗪衍生物，特別是其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)比較有價(jià)值的烯基C—X鍵(X=Br，I)(圖15)，為其結(jié)構(gòu)修飾提供了一個(gè)很好的活性位點(diǎn).

圖15 α-鹵代酰胺與C，N-環(huán)偶氮甲亞胺的[3+3]環(huán)加成反應(yīng) Fig.15 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide and C,N-cycloazomethine

2018年，GANDON等[39]報(bào)道了Ca(NTf2)2/n-Bu4NPF6催化2-呋喃基甲醇、苯胺和α-鹵代酰胺之間aza-Piancatelli/氮氧烯丙基陽離子三組分環(huán)化構(gòu)建環(huán)戊[b]-哌嗪酮衍生物策略. 作者通過DFT計(jì)算解釋了aza-Piancatelli/氮氧烯丙基陽離子反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理. 2018年，WANG課題組[40]報(bào)道了α-鹵代酰胺與原位生成的腈氧化物進(jìn)行環(huán)加成，合成了1,2,4-噁二嗪-5-酮及其衍生物. 2019年，WANG課題組[41]報(bào)道了在Et3N作用下α-鹵代酰胺與1,4-二噻吩-2,5-二醇的環(huán)加成反應(yīng)(圖 16)，合成硫嗎啉代-3-酮衍生物. 該方法表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，該方法可用于含硫雜環(huán)化合物的合成.

圖16 α-鹵代酰胺與1,4-二噻吩-2,5-二醇的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.16 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide with 1,4-dithiophene-2,5-diol

3 α-鹵代酰胺參與的[3+4]環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)

2011年，JEFFREY[42]首次報(bào)道了N-芐氧基α-鹵代酰胺在含氟溶劑中堿性條件下與環(huán)狀二烯反應(yīng)(圖1)，以高收率和非對映選擇性合成出雙環(huán)內(nèi)酰胺類化合物. 并且作者通過DFT計(jì)算(B3LYP/6-31G*)和大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了該反應(yīng)是通過氮氧烯丙基陽離子中間體進(jìn)行. 另外研究表明α-鹵代酰胺化合物中N-烷氧基取代基對于該反應(yīng)是必不可少的，通過理論計(jì)算分析表明它起到穩(wěn)定陽離子中間體的作用. 隨后2013年，JEFFREY等[1-3]又實(shí)現(xiàn)了通過將芳香二烯連接到氮氧烯丙基陽離子氮末端的原料，開發(fā)出一種分子內(nèi)形式 [3+4]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建多種多雜環(huán)稠合的雜環(huán)結(jié)構(gòu)合成方法(圖17).

圖17 分子內(nèi) [3+4]環(huán)加成反應(yīng)Fig.17 Intramolecular [3+4] cycloaddition reaction

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)呋喃和吡咯衍生物均可適合于該分子內(nèi)[3+4]-環(huán)加成反應(yīng)[43]. 但是值得注意的是，底物中連接的碳鏈長度對反應(yīng)結(jié)果具有顯著影響，當(dāng)碳鏈為5至7個(gè)碳時(shí)，反應(yīng)可以很好地進(jìn)行，然而，如果將連接碳鏈進(jìn)一步加長至8個(gè)碳原子或更長的長度時(shí)，不能獲得環(huán)加成產(chǎn)物，而是得到一些結(jié)構(gòu)獨(dú)特的大環(huán)產(chǎn)物(圖 18).

圖18 分子內(nèi) [3+4]環(huán)加成反應(yīng)Fig.18 Intramolecular [3+4] cycloaddition reaction

2016年LIAO課題組[44]介紹了無金屬催化經(jīng)由氮氧烯丙基陽離子中間體的分子內(nèi)環(huán)化構(gòu)建N-羥基氧化吲哚的反應(yīng)，該方法可用于構(gòu)建一些生物活性的吲哚類化合物，研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)底物中的-OH是必不可少的，可能其能夠穩(wěn)定形成的氮氧烯丙基陽離子中間體.

2019年，ZHAO課題組[45]報(bào)道了無金屬催化α-鹵代酰胺和苯并異噁唑[3+4]環(huán)加成反應(yīng)合成多取代苯并二氮雜卓衍生物的新方法(圖19)，該過程無需添加過渡金屬催化劑即可進(jìn)行，具有很好的應(yīng)用價(jià)值.

圖19 α-鹵代酰胺和苯并異噁唑 [3+4]環(huán)加成反應(yīng)Fig.19 [3+4] Cycloaddition reaction of α-haloamide and benzisoxazole

2019年，SAHA[46]和KIM[47]課題組先后報(bào)道了堿促進(jìn)γ-羥基和δ-羥基的α,β-不飽和羰基化合物與氮氧烯丙基陽離子[3+3]/[3+4]環(huán)加成反應(yīng)(圖 20)，該方法可用于快速構(gòu)建6，7元含N,O雜環(huán)類化合物. 反應(yīng)機(jī)理應(yīng)為首先羥基烯酮中的羥基進(jìn)行氮氧烯丙基陽離子然后再經(jīng)過分子內(nèi)aza-Michael 加成反應(yīng)形成所需要的目標(biāo)化合物.

圖20 α-鹵代酰胺和羥基烯酮環(huán)加成反應(yīng) Fig.20 Cycloaddition reaction of α-haloamide and hydroxyketene

2019年，ZHANG[48]報(bào)道了N-(2-氯甲基)芳基酰胺與N-烷氧基α-鹵代酰胺經(jīng)過串聯(lián)aza-Mannich加成/分子內(nèi)SN2多米諾[4+3]環(huán)化反應(yīng)合成四氫-1,4-苯并二氮雜-3-酮生物的合成方法，產(chǎn)率最高達(dá)95%. 2020年KIM課題組[49-50]報(bào)道了一種無催化劑作用下制備空間位阻較大的α-氨基酸酰氨合成1,4-苯并二氮雜-3-酮衍生物的方法(圖21). 此外，作者還介紹了一種2-氨基苯基α，β-不飽和羰基與α-鹵代酰胺的aza/aza-[4+3]環(huán)加成反應(yīng)制備1,4-苯并二氮雜-3-酮衍生物的重要方法.

圖21 α-鹵代酰胺參與的 [3+4]環(huán)加成反應(yīng)Fig.21 [3+4] Cycloaddition reaction involving α-haloamide

2020年，報(bào)道了一種無金屬催化α-鹵代酰胺與N-磺?；?1-氮雜-1,3-丁二烯經(jīng)多米諾aza-Mannich加成/分子內(nèi)SN2環(huán)化反應(yīng)制備1,4-二氮雜庚酮衍生物的合成方法[51]，該反應(yīng)產(chǎn)率高，并具有廣泛的底物范圍. 隨后，由HFIP介導(dǎo)的靛紅酸酐與α-鹵代酰胺[4+3]環(huán)化構(gòu)建七元1,4-苯并二氮雜二酮衍生物的方法被報(bào)道[52](圖22)，該反應(yīng)首先經(jīng)過靛紅酸酐脫羧，與HFIP加成，再與氮氧烯丙基陽離子加成，然后分子內(nèi)取代等多步串聯(lián)反應(yīng)所形成的.

圖22 α-鹵代酰胺與靛紅酸酐的 [3+4]環(huán)加成反應(yīng)Fig.22 [3+4] Cycloaddition reaction of α-haloamide andisatoic anhydride

4 α-鹵代酰胺參與的其他環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)

2016年，報(bào)道了一種由取代基控制化學(xué)反應(yīng)選擇性的合成方法(圖23)[53]，通過亞甲基吲哚滿酮和α-溴代酰胺制備具有優(yōu)異的非對映選擇性的螺氧化吲哚和噁唑多辛吲哚的方法，當(dāng)為N-芐氧基-α-溴代酰胺發(fā)生消除-邁克爾加成來構(gòu)建螺氧吲哚，而當(dāng)?shù)孜餅镹-苯甲?；?α-溴代酰胺時(shí)發(fā)生的是環(huán)化-邁克爾加成來制備噁唑多辛吲哚. 通過機(jī)理分析，該兩種合成方法都涉及到一個(gè)親核反應(yīng)和親核觸發(fā)的串聯(lián)反應(yīng).

圖23 α-鹵代酰胺與亞甲基吲哚滿酮的環(huán)加成反應(yīng)Fig.23 Cycloaddition reaction of α-haloamide withmethylene indolinone

2018年，ZHANG等[54]報(bào)道了一種α-鹵代酰胺與N-(2-氯甲基)芳基酰胺[4+2]環(huán)加成反應(yīng)(圖24)，與傳統(tǒng)的鹵代酰胺的參與的環(huán)加成反應(yīng)不同的是N-(2-氯甲基)芳基酰胺原位生成的氮雜-鄰醌甲基化物并沒有和氮氧雜烯丙基陽離子發(fā)生[4+3]反應(yīng)，而是與氮氧雜烯丙基陽離子中C=O雙鍵發(fā)生[4+2] 環(huán)加成得到1,4-二氫-2H-苯并[d] [1,3]噁嗪產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)可達(dá)99%.

圖24 α-鹵代酰胺與氮雜-鄰醌甲基化物的 [2+4]環(huán)加成反應(yīng)Fig.24 [2+4] Cycloaddition reaction of α-haloamide withaza-o-quinone methide

2019年，BIJU課題組[55]開發(fā)出無過渡金屬條件下原位生成氮氧烯丙基陽離子與托品酮的[8+3]-環(huán)加成反應(yīng)來構(gòu)建環(huán)庚三烯稠1,4-噁二酮的合成方法(圖25). 研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)與α位無取代的托品酮反應(yīng)時(shí)，環(huán)加成反應(yīng)后會(huì)進(jìn)行1,7-H轉(zhuǎn)移，而當(dāng)α位為芳基取代時(shí)，環(huán)加成反應(yīng)形成后不會(huì)發(fā)生1,7-H轉(zhuǎn)移.

2020年，同樣發(fā)現(xiàn)由托品酮和α-鹵代酰胺之間的[8+3]環(huán)加成合成一種含氮[7,6]雙環(huán)化合物方法[56]，該反應(yīng)的選擇性可以通過α-鹵代酰胺的取代基來控制. 該反應(yīng)機(jī)理為托品酮和α-鹵代酰胺先生成4-噁唑烷酮中間體，再通過[1,2]遷移可得兩種化合物，并且該兩種化合物的比率可以通過α-鹵代酰胺的取代基來調(diào)控(圖26).

圖26 α-鹵代酰胺與托品酮[8+3]環(huán)加成反應(yīng)Fig.26 [8+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide and tropinone

5 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了使用原位形成的氮氧烯丙基陽離子通過[3+m]-環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)在含氮雜環(huán)合成中的最新進(jìn)展. 這些環(huán)加成/環(huán)化過程不僅可應(yīng)用于各種含氮雜環(huán)的簡便構(gòu)建中，而且還可以應(yīng)用于天然產(chǎn)物的全合成和藥物先導(dǎo)化合物的后期修飾中.從簡單化合物合成具有結(jié)構(gòu)多樣性的復(fù)雜分子一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)挑戰(zhàn)問題[57],在未來雜環(huán)化合物合成中使用氮氧烯丙基陽離子作為關(guān)鍵中間體將進(jìn)一步引起化學(xué)家的關(guān)注. 盡管過去近十年中這方面的研究取得了一些重大進(jìn)展，但仍然存在一些挑戰(zhàn)和機(jī)遇：首先，在氮氧烯丙基陽離子的[3+m]-環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)中，大多數(shù)報(bào)道的m-單元親偶體需要預(yù)先合成，因此將來的目標(biāo)是不斷開發(fā)出更加有效地利用原位形成的氮雜烯丙基陽離子與同時(shí)產(chǎn)生、原位生成的反應(yīng)物進(jìn)行環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)；其次，與氮氧基烯丙基陽離子相比，涉及二氮氧基烯丙基陽離子中間體的環(huán)加成反應(yīng)在很大程度上一直未被探索出來，需進(jìn)一步努力摸索途徑方法；第三，氮氧基烯丙基陽離子參與的不對稱環(huán)加成/環(huán)化反應(yīng)將是未來研究的另一個(gè)非常重要的方向.