江潔美 王亞露 楊春蘭 馮麗娟 陳若男 曹曦 門鵬 楊毅恒 翟所迪 夏泉

中圖分類號 R969.3;R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）13-1611-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.13.13

摘 要 目的：利用快速衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）工具對白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-PTX）治療乳腺癌的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評估，為藥物選擇提供循證依據(jù)。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)站，納入nab-PTX治療乳腺癌的系統(tǒng)評價/Meta分析、HTA和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用描述性分析對研究結(jié)論進(jìn)行分類分析。結(jié)果：共納入5篇系統(tǒng)評價/Meta分析、8篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，nab-PTX可提高新輔助化療（NAC）的乳腺癌患者的病理完全緩解率（pCR）[OR=1.39，95%CI（1.16，1.67），P<0.001]和無事件生存期（EFS）[HR=0.69，95%CI（0.57，0.85），P<0.001];但兩者在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）上差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，nab-PTX提高了MBC患者3～4級感覺神經(jīng)毒性的發(fā)生率[OR=1.89，95%CI（1.36，2.61），P<0.001]，增加了NAC的乳腺癌患者中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率[OR=1.52，95%CI（1.23，1.88），P<0.001]、感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率[OR=2.17，95%CI（1.38，3.40），P<0.001]、皮疹發(fā)生率[OR=1.46，95%CI（1.18，1.80），P<0.001]以及疲勞發(fā)生率[OR=1.28，95%CI（1.04，1.56），P=0.02]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，nab-PTX相對于傳統(tǒng)紫杉類藥物可提高M(jìn)BC患者的質(zhì)量調(diào)整生命年，更具有經(jīng)濟(jì)性。結(jié)論：nab-PTX可提高NAC的乳腺癌患者的pCR，但在MBC的有效性上并無顯著優(yōu)勢，且不良反應(yīng)更為多見;采用nab-PTX治療MBC比傳統(tǒng)紫杉類藥物可能更具成本-效用優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 白蛋白結(jié)合型紫杉醇;乳腺癌;快速衛(wèi)生技術(shù)評估;有效性;安全性;經(jīng)濟(jì)性

Rapid Health Technology Assessment of Albumin-bound Paclitaxel in the Treatment of Breast Cancer

JIANG Jiemei1，2，WANG Yalu3，YANG Chunlan1，F(xiàn)ENG Lijuan1，CHEN Ruonan1，CAO Xi1，MEN Peng4，5，YANG Yiheng4，5，ZHAI Suodi4，5，XIA Quan1，2（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， China; 2. Grade 3 Pharmaceutical Chemistry Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine， Hefei 230022， China; 3. School of Pharmacy， Anhui Medical University， Hefei 230032， China; 4. Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China;5. Center for Drug Evaluation， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE：To evaluate the effectiveness，safety and economy of albumin-bound paclitaxel （nab-PTX） in the treatment of breast cancer by using rapid health technology assessment （HTA），and to provide evidence-based reference for drug selection. METHODS：Retrieved from PubMed， the Cochrane Library， CNKI， Wangfang database and other databases， systematic evaluation/Meta-analysis， HTA and pharmacoeconomic studies about nab-PTX in the treatment of breast cancer were included; the conclusions were classified and analyzed by using descriptive analysis. RESULTS： A total of 5 systematic reviews/Meta-analysis，? 8 pharmacoeconomic studies were included in this study. Compared with conventional taxanes，nab-PTX increased pathological complete response （pCR） rate [OR=1.39，95%CI（1.16，1.67），P<0.001] and event-free survival （EFS） [HR=0.69，95%CI（0.57，0.85），P<0.001] in neoadjuvant chemotherapy （NAC）-treated breast cancer patients. However，there were no significant differences in overall survival （OS），progression-free survival （PFS），objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） in metastatic breast cancer （MBC） patients between 2 groups. In the terms of safety， nab-PTX increased the incidence of grade 3-4 sensory neuropathy [OR=1.89，95%CI（1.36，2.61），P<0.001] in MBC patients，and increased the incidence of neutropenia [OR=1.52，95%CI（1.23，1.88，P<0.001]，sensory neuropathy [OR=2.17，95%CI（1.38，3.40），P<0.001]，rash [OR=1.46，95%CI（1.18，1.80），P<0.001] and fatigue [OR=1.28，95%CI（1.04，1.56），P=0.02] in NAC-treated breast cancer patients. Pharmacoeconomic studies showed that nab-PTX could improve the quality adjusted life years of MBC patients compared with traditional taxanes，and it was a economical option. CONCLUSIONS：Nab-PTX enhances pCR in NAC-treated breast cancer patients， but has no significant advantage in the effectiveness of MBC patients， and increases the occurrence of ADR. Nab-PTX may have a cost-utility advantage over conventional taxanes for MBC.

KEYWORDS? ?Albumin-bound paclitaxel; Breast cancer; Rapid health technology assessment; Effectiveness; Safety; Economics

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響著女性的健康。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年全球乳腺癌發(fā)病病例約為208.9萬例，死亡病例約為62.7萬例，分別占女性惡性腫瘤發(fā)病和死亡例數(shù)的24.2%、15.0%，發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位[1]。目前，臨床上乳腺癌的治療采取的是以手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療為主的綜合治療，其中化療仍是主要治療手段之一。紫杉類藥物是治療乳腺癌的重要基礎(chǔ)化療藥物，國內(nèi)外臨床指南均推薦紫杉醇作為乳腺癌的一線治療藥物。但由于紫杉醇水溶性差，需要聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，而這樣會增加過敏反應(yīng)的發(fā)生率，故臨床應(yīng)用前需要進(jìn)行預(yù)處理。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-PTX）采用了納米微粒白蛋白為載體，解決了紫杉醇水溶性差的問題，使用前不需要進(jìn)行抗過敏預(yù)處理，且可在腫瘤局部達(dá)到更高的藥物濃度[2]。2008年，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）《乳腺癌指南（2020.V6）》指出，nab-PTX在必要時（如患者發(fā)生過敏反應(yīng)時）可替代紫杉醇或多西他賽使用[3]。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）在《2020年乳腺癌診療指南》中推薦晚期乳腺癌一線使用紫杉類藥物，包括紫杉醇、多西他賽、nab-PTX[4]。《2019年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》指出，晚期乳腺癌推薦選擇紫杉類，如紫杉醇、多西他賽及nab-PTX;由于醫(yī)學(xué)上的必要性（如減少過敏反應(yīng)），nab-PTX可以替代紫杉醇或多西他賽[5]。然而，在有效性方面，各指南并未給出優(yōu)勢推薦。nab-PTX上市時間短、價格相對較高，因此需要從藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等多方面對其進(jìn)行綜合評估，為臨床提供參考。

衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）是指對衛(wèi)生技術(shù)的特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為各層次的決策者（衛(wèi)生、醫(yī)保決策者或醫(yī)藥衛(wèi)生人員等）提供科學(xué)信息和循證依據(jù)[6]。傳統(tǒng)HTA耗時相對較長，而快速HTA通過適度簡化HTA評估流程和方法，可相對快速地獲取并分析證據(jù)，為決策者提供依據(jù)，具有時間短、時效性強的特點，逐漸被應(yīng)用于藥品的評估[7]。本文采用快速HTA方法，對nab-PTX治療乳腺癌的療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行初步評估，以提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，同時檢索國外HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站（https：//www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/和https：//www.cadth.ca）。英文檢索式為：（Albumin-bound paclitaxel OR Nab-paclitaxel OR Abraxane） AND （Systematic review OR Meta analysis OR Cost OR Economic）;中文檢索式為：（白蛋白結(jié)合型紫杉醇 or 白蛋白紫杉醇 or 紫杉醇（白蛋白結(jié)合型））并含（系統(tǒng)評價 or 薈萃分析 or Meta分析）或含（成本 or 經(jīng)濟(jì) or 費用）。檢索時限均從建庫起至2020年9月。同時，手工檢索未納入系統(tǒng)評價/Meta分析的單項臨床研究及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象 納入年齡≥18歲、經(jīng)病理診斷確診的乳腺癌患者[3-5]。

1.2.2 干預(yù)措施 試驗組患者采用nab-PTX單藥或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療;對照組患者采用傳統(tǒng)紫杉類藥物（溶劑型紫杉醇或多西他賽）單藥或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療。兩組患者劑量與療程均不限。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、病理完全緩解率（pCR）。次要結(jié)局指標(biāo)包括：客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無事件生存期（EFS）、總響應(yīng)率、1年生存率、2年生存率。安全性指標(biāo)包括：中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、感覺神經(jīng)毒性、嘔吐、疲勞、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率。經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括：質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）、增量成本和增量成本-效果比（ICER）。

1.2.4 研究類型 研究類型包括：HTA報告（以nab-PTX為主要評估對象）、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①患者人群混雜，無法區(qū)分出患者數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);②紫杉類藥物作為整類藥物合并分析，無法區(qū)分出nab-PTX的文獻(xiàn);③無法獲取全文的文獻(xiàn)及會議摘要等。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2位評價者獨立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù)，共同決定納入的文獻(xiàn)。如遇分歧通過討論或咨詢第3位評價者解決。按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果，如檢索時間、納入人群、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，提取其研究方法、研究視角、ICER等主要信息。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2位研究人員獨立對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價。對HTA報告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA checklist進(jìn)行質(zhì)量評價[8]。對系統(tǒng)評價/Meta分析采用AMSTAR（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews）量表進(jìn)行質(zhì)量評價[9]。該量表共包含11個條目，分別為：（1）是否提供了前期設(shè)計;（2）研究的選擇和數(shù)據(jù)提取是否具有重復(fù)性;（3）是否進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索;（4）發(fā)表情況是否考慮在納入標(biāo)準(zhǔn)中;（5）是否提供納入和排除文獻(xiàn)清單;（6）是否描述納入文獻(xiàn)的基本特征;（7）是否評價和報道納入研究的科學(xué)性;（8）納入研究的科學(xué)性是否恰當(dāng)?shù)剡\用在結(jié)論的推導(dǎo)上;（9）合成納入研究結(jié)果的方法是否恰當(dāng);（10）是否評估了發(fā)表偏倚的可能性;（11）是否說明相關(guān)利益沖突。對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用CHEERS（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards）量表進(jìn)行質(zhì)量評價[10];該量表共24項，具體可參照文獻(xiàn)[10]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用描述性分析方法，根據(jù)研究的患者人群、對照藥品和結(jié)局指標(biāo)等，分類分析得出研究結(jié)果。分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，生存時間采用風(fēng)險比（HR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均給出95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

初檢后獲得142篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入13篇文獻(xiàn)[11-23]，其中系統(tǒng)評價/Meta分析5篇[11-15]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究8篇[16-23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

本研究納入了5篇系統(tǒng)評價/Meta分析研究，發(fā)表年份為2017-2020年，其中2篇文獻(xiàn)的研究對象是MBC患者[11-12]，2篇文獻(xiàn)的研究對象為新輔助化療（NAC）的乳腺癌患者[13-14]，1篇文獻(xiàn)的研究對象為乳腺癌患者[15]。5篇文獻(xiàn)的總體質(zhì)量良好，11條質(zhì)量評價項目中，各文獻(xiàn)均至少達(dá)標(biāo)7項。納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征和AMSTAR質(zhì)量評價結(jié)果見表1（表中，“√”表示是，“×”表示否，“？”表示不清楚）。本研究共納入了8篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[16-23]，其中國內(nèi)研究3項、國外研究5項。納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征和CHEERS質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 有效性與安全性指標(biāo)比較結(jié)果

根據(jù)納入的5篇系統(tǒng)評價/Meta分析，本研究將人群分為MBC、NAC的乳腺癌和乳腺癌3種疾病人群進(jìn)行亞組分析。同一指標(biāo)若有多篇研究結(jié)果，結(jié)果的描述采用AMSTAR量表評價結(jié)果最優(yōu)者;同等質(zhì)量若仍有多篇文獻(xiàn)，則綜合考慮納入文獻(xiàn)的樣本量大小和發(fā)表時間。有效性比較結(jié)果詳見表3，安全性比較結(jié)果詳見圖2。

2.3.1 MBC患者 與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，nab-PTX并未延長MBC患者的OS和PFS，同時也未顯著提高M(jìn)BC患者的ORR、1年生存率、2年生存率和DCR。然而，亞組分析顯示，在排除貝伐珠單抗的干擾后，nab-PTX可顯著提高M(jìn)BC患者的ORR和DCR，但OS和PFS未見顯著延長[11-12]。

與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，nab-PTX在3～4級中性粒細(xì)胞減少、疲勞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但提高了3～4級感覺神經(jīng)毒性的發(fā)生率（16.9% vs. 10.0%）[12]。

2.3.2 NAC的乳腺癌患者 與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，nab-PTX可顯著提高NAC的乳腺癌患者的pCR和EFS，而兩組患者在ORR上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

安全性方面，與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，nab-PTX可顯著增加所有級別的中性粒細(xì)胞減少、外周感覺神經(jīng)毒性、皮疹以及疲勞的發(fā)生率，而在嘔吐發(fā)生率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。重度不良反應(yīng)方面，與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，nab-PTX顯著增加了重度外周感覺神經(jīng)毒性的發(fā)生率，但在重度中性粒細(xì)胞減少、重度皮疹、重度嘔吐及重度疲勞的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

2.3.3 乳腺癌患者 與溶劑型紫杉醇相比，nab-PTX提高了乳腺癌患者的總緩解率，而在總生存時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，與溶劑型紫杉醇相比，nab-PTX提高了疲勞和腹瀉的發(fā)生率，而在白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、感覺神經(jīng)毒性、惡心、脫發(fā)及感染的發(fā)生率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果

納入的8篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，5篇為成本效用分析[16，18，20，22-23]，1篇為最小成本分析[17]，2篇為成本效果分析[19，21]。其中，國內(nèi)研究有3篇[16-18]，本研究將其作為主要分析對象。國內(nèi)最近的研究運用了馬爾可夫模型，模擬計算使用nab-PTX或多西他賽治療MBC患者的QALYs及治療成本[16]。結(jié)果顯示，nab-PTX相對于多西他賽增加了0.178 QALYs，為患者節(jié)約終生直接醫(yī)療費用4 326元，更具有經(jīng)濟(jì)性。敏感性分析顯示，nab-PTX具有絕對成本-效用優(yōu)勢的概率為72.7%。另一項基于國內(nèi)醫(yī)療保健視角的多國合作研究，采用時間權(quán)衡法（time trade-off technique）比較了nab-PTX與傳統(tǒng)紫杉類藥物治療MBC的QALYs和治療成本，結(jié)果顯示nab- PTX每QALYs成本比多西他賽治療組更低（57 900 美元 vs. 130 600 美元），更具有經(jīng)濟(jì)價值[18]。然而，國內(nèi)一項最小成本分析顯示，nab-PTX的成本較溶劑型紫杉醇更高（37 404.82 元 vs. 17 049.02 元），不具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，且敏感性分析支持該結(jié)果[17]。

國外的5篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，有4篇顯示nab-PTX對比傳統(tǒng)紫杉類藥物治療MBC更具有經(jīng)濟(jì)性[19-21，23]。1篇來自英國的研究認(rèn)為，多西他賽與nab-PTX相比，可提高M(jìn)BC患者的QALYs、PFS和OS，且ICER低于當(dāng)?shù)匾庠钢Ц堕撝?，較nab-PTX更具有經(jīng)濟(jì)性[22]。

3 討論

本研究共納入5篇系統(tǒng)評價/Meta分析和8篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好。這些文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示，對于MBC患者，nab-PTX與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，在OS、PFS、ORR、DCR、1年和2年生存率上的療效相當(dāng);然而，排除貝伐珠單抗的干擾后，nab-PTX可提高M(jìn)BC患者的ORR和DCR。對于NAC的乳腺癌患者，nab-PTX與傳統(tǒng)紫杉類相比，可提高患者pCR。對于總體乳腺癌患者而言，nab-PTX與傳統(tǒng)紫杉類藥物相比，可提高總緩解率，但并不能提高患者的總生存時間。安全性方面，nab-PTX反而增加了部分不良事件的發(fā)生率，如周圍神經(jīng)毒性、中性粒細(xì)胞減少、皮疹、疲勞及腹瀉。綜合上述結(jié)果可認(rèn)為，nab-PTX在NAC的乳腺癌患者中的療效較好，而在MBC患者中與傳統(tǒng)紫杉類藥物療效相當(dāng);在安全性方面，nab-PTX反而可能增加部分不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

國內(nèi)2項經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均顯示，nab-PTX對比傳統(tǒng)紫杉類藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌更具有經(jīng)濟(jì)性。值得提出的是，上述經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均在2019年及以前開展，當(dāng)時的nab-PTX的價格均在每100 mg 3 000 元左右。而隨著我國醫(yī)保政策的不斷推進(jìn)，nab-PTX目前已進(jìn)入我國醫(yī)保目錄中，藥品價格大幅降低，目前的價格已降至每100 mg 約800元，其經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢將進(jìn)一步體現(xiàn)。

本研究也存在一定的局限性：（1）納入的Meta分析較少，且各個研究中的患者人群有差異，包括了MBC患者、NAC的乳腺癌患者及乳腺癌患者。乳腺癌存在多種疾病狀態(tài)和分子分型，異質(zhì)性較大，均可影響預(yù)后，故人群的差異將導(dǎo)致結(jié)果受到影響。（2）本研究為快速HTA，對納入的研究以定性分析為主，結(jié)果具有一定的局限性;有條件時仍需系統(tǒng)檢索隨機對照研究進(jìn)行Meta分析，對nab-PTX進(jìn)行全面的HTA。

綜上，nab-PTX治療乳腺癌可提高總響應(yīng)率，但在遠(yuǎn)期療效上并未體現(xiàn)其優(yōu)勢;在安全性上，nab-PTX增加了部分不良事件的發(fā)生率;在MBC治療中，nab-PTX相對于傳統(tǒng)紫杉類藥物具有較好的經(jīng)濟(jì)性。后續(xù)應(yīng)開展更多高質(zhì)量的研究，進(jìn)一步探討其臨床應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2021-01-11 修回日期：2021-03-28）

（編輯：劉明偉）