顏士巖， 范建高

上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200029

隨著乙型肝炎疫苗的計(jì)劃免疫普及以及新型抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV和HCV感染在肝細(xì)胞癌(HCC)患者中的占比逐年下降，而肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病及其相關(guān)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在HCC患者中的檢出率逐年增加，與此相關(guān)的HCC患者正在不斷增多。HCC可能是無癥狀的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的表現(xiàn)特征，NAFLD的進(jìn)展形式[1]。盡管HCC在肝硬化患者中更為常見，但越來越多的證據(jù)表明，20%～30%NAFLD相關(guān)HCC(NAFLD-HCC)可以發(fā)生在無肝硬化的NASH患者[2]，并且肝脂肪變性本身可以促進(jìn)癌變。此外，肥胖、糖尿病和代謝綜合征是公認(rèn)的HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3]。全球NASH的發(fā)病率為5.3/1000人年，NASH患者HCC發(fā)病率為0.44/1000人年[4]。在美國(guó)，NASH相關(guān)HCC(NASH-HCC)占所有HCC病例的18%，2002年—2017年該比例增加了8倍[5]。由于NASH呈上升趨勢(shì)，并且由于其發(fā)生HCC的顯著風(fēng)險(xiǎn)，充分了解這種進(jìn)展性疾病背后的機(jī)制以獲得更多的靶向治療非常重要[6]。自1990年首次報(bào)告NAFLD-HCC以來，NAFLD-HCC的全球發(fā)病率和患病率不斷上升[3,7]。NAFLD目前是美國(guó)HCC的第三大原因[7]，僅次于丙型肝炎和酒精性肝病，但NASH很快將成為HCC的首要原因[8]。2007年—2008年德國(guó)一家醫(yī)院162例HCC患者的回顧性分析[9]顯示，NAFLD是HCC最常見的基礎(chǔ)肝病。英國(guó)一項(xiàng)632例HCC的病例報(bào)道[10]顯示，2000年—2010年NAFLD-HCC的占比增加了10倍。這種變化趨勢(shì)同樣見于日本、韓國(guó)等非西方國(guó)家。然而，目前全球80%以上HCC仍發(fā)生在HBV和/或HCV慢性感染的情況下[11]。我國(guó)HCC死亡病例占全球的一半以上，其中高達(dá)80%的HCC是由HBV感染所引起[12]。1990年以來中國(guó)因HBV相關(guān)HCC(HBV-HCC)導(dǎo)致的死亡率降低了30%[13]。來自韓國(guó)(另一個(gè)HBV流行區(qū))的一項(xiàng)研究[14]報(bào)告稱，NAFLD-HCC患者占比從2001年—2005年的3.8%增至2006年—2010年的12.2%，而同期HBV-HCC則從86.6%降至67.4%。然而，目前對(duì)于NAFLD-HCC的診斷及治療尚無專家共識(shí)及指南。為此，本文綜述NAFLD-HCC的診斷和治療現(xiàn)狀。

1 NAFLD-HCC的診斷

目前對(duì)于肝癌的診斷國(guó)際上有許多明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2019年我國(guó)衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[15]對(duì)于肝癌的診斷也給出了明確的臨床標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原陽性)的證據(jù)。(2)典型的HCC影像學(xué)特征：同期多排CT掃描和/或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查顯示肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化，而靜脈期或延遲期快速洗脫；①肝臟占位直徑≥2 cm，CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，②肝臟占位直徑為1～2 cm時(shí)則需要CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查均顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征。(3)血液甲胎蛋白(AFP)≥400 μg/L持續(xù)1個(gè)月或AFP≥200 μg/L持續(xù)2個(gè)月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等。同時(shí)滿足以上條件中的(1)+(2)a兩項(xiàng)或者(1)+(2)b+(3)3項(xiàng)即可作出HCC的臨床診斷。當(dāng)然，HCC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)依然是肝臟占位性病變的組織病理學(xué)檢查。然而，目前對(duì)于NAFLD-HCC的診斷尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。越來越多的研究顯示NAFLD-HCC依然有一些區(qū)別于HBV/HCV-HCC的特征。

NAFLD-HCC患者往往有代謝綜合征的組分。Myers等[16]對(duì)瑞士日內(nèi)瓦州1994年—2014年登記診斷為HCC的920例患者的研究發(fā)現(xiàn)，76例(8.6%)NAFLD-HCC與844例其他原因?qū)е碌腍CC患者相比，前者通常合并肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合癥組分。

NAFLD-HCC患者往往年齡較大、肝功能通常較好(表現(xiàn)在為較高的白蛋白、較低的INR)、較高的血小板計(jì)數(shù)和較少出現(xiàn)嚴(yán)重的門靜脈高壓；有較好的TNM分期，與非NAFLD相關(guān)HCC患者相比在HCC被診斷之前患者被監(jiān)控隨訪的比例較低(9% vs 37%)[16]。然而，近來基于病例報(bào)告或病例系列的總結(jié)對(duì)NAFLD-HCC特征的推斷顯示，NAFLD相關(guān)性HCC患者傾向于男性、老年人，并具有一種或多種代謝綜合征特征(表1)[17-18]。

表1 NAFLD-HCC與其他原因引起的HCC患者的特征

NAFLD-HCC患者與HBV/HCV導(dǎo)致的HCC患者相比往往血液AFP水平較低。在日本一項(xiàng)209例HCC的臨床研究[19]中，NAFLD-HCC患者AFP陽性率約為50%(AFP 10～100 ng/ml，27.9%；≥100 ng/ml，20.6%)，并伴有凝血酶原[脫γ-羧基凝血酶原(DCP)]異常。DCP陽性率約為68%(DCP 40～100 mAU/ml，11.8%；≥100 mAU/ml，56.4%)。然而，NAFLD-HCC患者的DCP異常發(fā)生率略高于其他非NAFLD相關(guān)HCC患者。

NAFLD-HCC的影像特點(diǎn)有別于其他原因引起的HCC。(1)CT掃描：雖然脂肪肝背景下，其特殊的肝實(shí)質(zhì)密度與HCC的密度差異有時(shí)不明顯而致NAFLD-HCC漏診、誤診，但CT平掃發(fā)現(xiàn)脂肪肝合并環(huán)形或弧形高密度影時(shí)，應(yīng)當(dāng)警惕NAFLD合并HCC。其原因可能是由于腫瘤周圍受壓的肝細(xì)胞門靜脈血供減少，脂肪浸潤(rùn)隨之減少而形成的。NAFLD-HCC通常沒有其他原因引起的HCC的典型的CT“快進(jìn)快出”的特點(diǎn)，通常由于脂肪肝的背景致肝實(shí)質(zhì)密度下降，與合并的HCC病灶間密度差異變小，其影像學(xué)特征具有較多的不典型性，且容易與多種局灶性病變混淆，應(yīng)該引起足夠重視[20]。(2)MRI：通常情況下脂肪肝患者，由于肝臟脂質(zhì)成分的作用使正相位時(shí)肝臟信號(hào)增高，而在反相位時(shí)，含脂質(zhì)成分越多，肝臟的信號(hào)降低越明顯。NAFLD-HCC在正相位T1W1圖像，HCC病灶表現(xiàn)為相對(duì)低信號(hào)，由于脂肪肝背景在反相位的型號(hào)強(qiáng)度減低，HCC病灶的對(duì)比信噪比會(huì)隨著脂肪肝的嚴(yán)重程度而升高，甚至由負(fù)值轉(zhuǎn)為正值(由相對(duì)低信號(hào)轉(zhuǎn)為相對(duì)高信號(hào))，對(duì)比信噪比絕對(duì)值越大，HCC病灶與脂肪肝背景的對(duì)比度越強(qiáng)，顯示也越明顯[21]。

2 NAFLD-HCC的治療

2.1 針對(duì)NAFLD及其相關(guān)代謝綜合征的治療 由于肥胖、2型糖尿病和NAFLD逐漸成為HCC的主要危險(xiǎn)因素，為此針對(duì)NAFLD及其相關(guān)代謝綜合征的治療，對(duì)于NAFLD-HCC來說幾乎是病因治療。一方面可以減輕NAFLD及其相關(guān)代謝綜合征對(duì)心血管、腎臟、肝臟等影響，另一方面可見減輕NAFLD-HCC的進(jìn)展。為此針對(duì)NAFLD的基本治療生活方式的治療對(duì)NAFLD-HCC的治療同樣重要。一項(xiàng)用于治療生活方式相關(guān)疾病的藥物對(duì)HCC的影響進(jìn)行的薈萃分析[22]表明，2型糖尿病患者服用二甲雙胍與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)4298例HCC病例的大型薈萃分析[23]顯示，他汀類藥物可使HCC發(fā)生率降低37%，治療生活方式相關(guān)疾病可抑制HCC。同樣，減肥手術(shù)可減少NASH-HCC，與對(duì)照組相比，減肥組顯示新發(fā)HCC的發(fā)生率較低(0.05% vs 0.34%，P=0.03)。減肥可能成為HCC預(yù)防的一種選擇[21]。

2.2 針對(duì)NAFLD-HCC的治療 目前對(duì)NAFLD-HCC患者的治療的基本原則依舊是參照其他非NAFLD相關(guān)HCC的診療指南，常用的是巴塞羅那肝癌分期系統(tǒng)及日本肝癌協(xié)會(huì)肝癌診治指南，但這兩種HCC診療指南尚不能涵蓋臨床上HCC診療的全部，并且其各有優(yōu)缺點(diǎn)。

NAFLD-HCC的治療由肝功能和HCC進(jìn)展程度決定，符合肝癌實(shí)踐指南[25]和巴塞羅那臨床肝癌分期。BCLC分期系統(tǒng)(圖1)已在臨床實(shí)踐中被廣泛接受，也被用于許多新藥治療HCC的臨床試驗(yàn)。因此，該分期系統(tǒng)已成為目前HCC常用的分期系統(tǒng)。該分期系統(tǒng)同樣適用NAFLD-HCC[24,26]。然而，NAFLD-HCC患者的術(shù)后病死率高于HCV-HCC患者?？赡苌媾cNAFLD患者往往伴有血管病變(生活方式相關(guān)疾病的并發(fā)癥)。在修訂的第4版日本肝癌協(xié)會(huì)肝癌診治指南[27]中，新建立HCC的治療方法的臨床問題。該算法推薦基于以下5個(gè)因素組合的治療：肝功能儲(chǔ)備、肝外轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、腫瘤數(shù)量和腫瘤大小(圖2)。

注：M，轉(zhuǎn)移分類；N，淋巴結(jié)分類；PS，體能狀態(tài)；TACE，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。

注：1)在肝切除術(shù)的情況下，建議根據(jù)肝損傷進(jìn)行評(píng)估；2)對(duì)于孤立性HCC，推薦切除作為一線治療，消融作為二線治療；

2.3 二甲雙胍作為NAFLD-HCC患者的抗癌藥物 NAFLD患者中2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，患者發(fā)生NAFLD-HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，2型糖尿病也參與癌癥進(jìn)展。最近發(fā)表的許多研究[25-30]顯示，二甲雙胍可通過激活(磷酸化)AMP激酶(AMPK)抑制糖異生和脂解，尤其是在肝臟脂肪細(xì)胞中，二甲雙胍可減少脂肪酸合成和脂解。二甲雙胍治療患者中各種癌癥相關(guān)的發(fā)生率和死亡率均顯著下降，包括NAFLD-HCC。二甲雙胍尚具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，包括NAFLD-HCC。因此，二甲雙胍可能被證明是一種廉價(jià)的腫瘤預(yù)防藥物，副作用小，可以應(yīng)用于NAFLD-HCC的預(yù)防及治療。

2.4 肝移植治療NAFLD-HCC 在終末期肝病患者中，NAFLD-HCC是肝移植的指征；在過去20年中，NAFLD/NASH是肝移植增長(zhǎng)最快的指標(biāo)[31-32]。Wong等[33]研究了61 868例接受肝移植的患者，包括10 061例NAFLD-HCC病例；NASH-HCC的發(fā)病率從2002年的8.3%增加到2012年的13.5%。約50%的NASH移植受者發(fā)生復(fù)發(fā)性NAFLD，但NAFLD-HCC患者肝移植后結(jié)局與非NAFLD相關(guān)HCC患者相似[34]。

3 總結(jié)

雖然隨著HBV/HCV-HCC發(fā)病率逐年降低，與之相反的NAFLD-HCC發(fā)病率逐年上升，然而，目前對(duì)NAFLD-HCC確切機(jī)制尚不十分清楚。近來研究[35]發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 rs738409等位基因與更嚴(yán)重的肝脂肪變性、纖維化和NASH的存在有關(guān)。高風(fēng)險(xiǎn)的PNPLA3 rs738409 G等位基因與兒童患者和成人早期疾病表現(xiàn)相關(guān)，已被證明是肝硬化患者HCC發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。NAFLD中HCC的發(fā)生是人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因和膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶rs641738變異，后者與無進(jìn)展期纖維化的NAFLD-HCC特別相關(guān)[36]。近來有研究[37]發(fā)現(xiàn)，骨橋蛋白、Dickkopf-1、miR-122、GSTP-1、RASSF1、LINE1可能是診斷NAFLD-HCC的可能血清腫瘤標(biāo)志物。

雖然NAFLD-HCC的診斷和治療對(duì)于NAFLD-HCC患者的總體預(yù)后非常重要，然而對(duì)于NAFLD患者在沒發(fā)生HCC之前如何篩查可能存在的HCC風(fēng)險(xiǎn)或早期HCC顯得更為重要。目前多數(shù)指南推薦6個(gè)月的超聲聯(lián)合或不聯(lián)合AFP作為NAFLD-HCC的監(jiān)測(cè)策略。然而，AFP作為一種生物標(biāo)志物的敏感度和特異度在NAFLD-HCC中較差，在高達(dá)40%的NAFLD-HCC患者中尤其是在早期NAFLD-HCC中觀察到正常水平的AFP，因此AFP作為監(jiān)測(cè)NAFLD-HCC的有效性在下降。超聲在熟練操作人員中的敏感度≈60%，特異度>90%。但對(duì)于肥胖患者超聲在檢測(cè)NAFLD-HCC的敏感度下降至20%。而此時(shí)CT或MRI能夠在98%的肥胖患者中檢測(cè)到HCC。由于無肝硬化背景的NAFLD患者中很大部分可能患有HCC，如何更好的篩查該類人群顯得尤為重要。由于CT電離輻射的影響,因此，MRI將是此類患者的更好替代篩查方法[38-39]。雖然目前對(duì)NAFLD-HCC診斷、治療和可能發(fā)生機(jī)制開展了一定的研究和總結(jié)，然而尚有許多臨床和基礎(chǔ)問題需要進(jìn)一步深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：顏士巖負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫文章；范建高負(fù)責(zé)文章的整體指導(dǎo)、審核以及修改完善。