嚴知靜, 程澤生, 楊子瀟, 陳欣怡, 董 琳*

(1. 四川大學(xué) a. 華西藥學(xué)院; b. 生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041)

自從2012年Gramer課題組[1]基于環(huán)戊二烯配體發(fā)展了一系列的BINOL型C2軸手性銠金屬催化劑以來，在過去的十幾年中，含有環(huán)戊二烯基配位的過渡金屬復(fù)合物催化的C—H鍵官能團化反應(yīng)研究取得了顯著的進展[2-6]。目前人們已經(jīng)制備出大量環(huán)戊二烯基配位的過渡金屬復(fù)合物催化劑來催化各類環(huán)化反應(yīng)構(gòu)造不同結(jié)構(gòu)的手性環(huán)狀化合物[7-8]，如通過[4+1]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)造異吲哚啉酮類和內(nèi)酯類化合物，通過[4+2]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)造異喹啉酮類和內(nèi)酰胺類化合物，以及[2+2]環(huán)化反應(yīng)、螺環(huán)化反應(yīng)等等。

近年來手性環(huán)戊二烯基配位的過渡金屬絡(luò)合物在C—H活化取得了較好的成績，已成為有機合成路線、高效簡便、選擇性好、原子經(jīng)濟性高等優(yōu)點。這對于以這類環(huán)狀化合物結(jié)構(gòu)為主要原料的藥物催化合成、工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)投放有著重要意義。

然而在實際的藥物合成生產(chǎn)中，關(guān)于環(huán)狀化合物類原料及前體藥物催化合成中的對映選擇性的研究仍然較少。因此，本文對近年來關(guān)于手性環(huán)戊二烯基配體催化的環(huán)化反應(yīng)研究進行了歸納、總結(jié)，以期能幫助此類環(huán)狀化合物及相關(guān)藥物化學(xué)合成的研究，特別是對各類手性環(huán)戊二烯基配位過渡金屬催化劑的催化原理及設(shè)計合成思路給予新的啟發(fā)。

1 手性金屬催化劑參與的[4+1]環(huán)化反應(yīng)

1.1 手性異吲哚啉酮類化合物的合成

2019年，Gramer等[9]報道了手性CpxRhIII催化的丙烯酰胺類化合物的對映選擇性C—H活化/[4+1]環(huán)化反應(yīng)，以構(gòu)建一系列含有手性季碳中心的ɑ,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺類化合物(Scheme 1)，其對映選擇性高達97/3。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

2020年，You等[10]實現(xiàn)了CpxRhIII催化的苯甲羥肟酸衍生物與苯乙烯之間的環(huán)化反應(yīng)(Scheme 2)。該反應(yīng)在溫和的反應(yīng)條件下，經(jīng)過C—H活化/[4+1]環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，以84%的產(chǎn)率得到3-取代異吲哚酮化合物，對映選擇性高達96/4。 然后，標準產(chǎn)物在碳酸銫存在下，與碘甲烷進行取代反應(yīng)，得到N-甲基取代產(chǎn)物的產(chǎn)率為96%，而對映選擇性沒有明顯降低。

1.2 手性γ-內(nèi)酯類化合物的合成

2020年，Gramer等[11]以部分氫化的聯(lián)二萘酚為基本骨架，設(shè)計了一種新穎的手性Cpx配體。該反應(yīng)的底物適用性廣泛，通過不同結(jié)構(gòu)的丙烯酸類衍生物和聯(lián)烯類化合物反應(yīng)，得到了一系列具有烯丙基立體中心的不飽和γ-內(nèi)酯類化合物，其對映選擇性可高達99/1(Scheme 3)。

2 手性金屬催化劑參與的[4+2]環(huán)化反應(yīng)

2.1 手性異喹啉酮類化合物的合成

在以往的C—H活化/[4+2]環(huán)化的相關(guān)報道中，手性化合物的合成往往采用分子間合成的方式，而分子內(nèi)的[4+2]環(huán)化合成更具有挑戰(zhàn)性。2018年，Antonchick和Waldmann課題組[12]以不同取代的哌啶環(huán)結(jié)合環(huán)戊二烯基而成的銠金屬為催化劑，探究了N-氧烷基苯甲酰胺類化合物與炔烴的分子內(nèi)[4+2]環(huán)化反應(yīng)，同時，利用底物本身的芳(雜)環(huán)結(jié)構(gòu)合成出結(jié)構(gòu)新穎的軸手性異喹啉酮類化合物(Scheme 4)。該反應(yīng)具有較高的產(chǎn)率與對映選擇性，且在對底物進行不同的結(jié)構(gòu)修飾時，仍可以保持較高的對映選擇性。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

2020年，Gou和Wang課題組[13]以N-甲氧基苯甲酰胺類化合物與苯醌為反應(yīng)原料，合成一系列的手性異喹啉酮類衍生物(Scheme 5)。在反應(yīng)中，苯醌發(fā)揮了雙重作用，一方面將催化劑CpRhII(C2H4)2原位氧化成CpRhIII催化反應(yīng)進行，另一方面參與反應(yīng)中間體的形成，通過自身與催化劑發(fā)生配位推動反應(yīng)的進行，從而幫助完成[4+2]分子間環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)通過螺環(huán)化的手性銠金屬催化劑進行立體選擇性的合成，具有很高的產(chǎn)率與對映選擇性。

2.2 手性α,β-不飽和內(nèi)酰胺類化合物的合成

2019年，McNaughton和Rovis課題組[14]提出利用人工金屬酶進行不對稱催化C—H活化和[4+2]環(huán)化反應(yīng)來合成手性α,β-不飽和內(nèi)酰胺類化合物，并以此作為藥物合成中間體構(gòu)造哌啶(Scheme 6)。該反應(yīng)以甲基丙烯酰胺與苯乙烯及其衍生物為反應(yīng)底物，獲得的產(chǎn)品可以衍生為具有良好對映選擇性的哌啶。課題組還發(fā)現(xiàn)單體鏈霉親和素相較于四聚體親和素具有更好的催化活性，其所得產(chǎn)物也具有更高的產(chǎn)率和更好的對映選擇性。

2.3 手性磷類化合物的合成

2018年，Sun 和Cramer等[15]開發(fā)了一系列三取代的手性環(huán)戊二烯配體并利用該類催化劑進行手性含膦化合物的合成(Scheme 7)。實驗證明了雙取代手性環(huán)戊二烯配體骨架可以與酮縮合成相應(yīng)的富烯[16]，并在LiAlH4或RLi的還原下生成相應(yīng)的連有較大取代基的三取代手性環(huán)戊二烯的催化劑配體。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

隨后的實驗證明，在環(huán)戊二烯中心位置引入體積較大的第三取代基可以顯著提高動力學(xué)拆分的選擇性，并通過動力學(xué)拆分提供手性膦化合物。實驗還使用不同類型的催化劑參與外消旋苯基甲基次膦酰胺和二苯乙炔的反應(yīng)，并統(tǒng)計了不同催化條件下所得產(chǎn)物的產(chǎn)率，驗證了Cpx三取代催化劑優(yōu)越的選擇性(Scheme 8)。

2. 4 手性磺酰亞胺類化合物的合成

磺胺嘧啶中的立體中心：硫原子是一種潛在的手性藥物結(jié)構(gòu)單元。2018年， Sun和Cramer[17]提出了一種直接催化合成含有手性硫原子的1,2 -苯并噻嗪類化合物的方法(Scheme 9)。

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

該課題組在手性環(huán)戊二烯基銠(III)催化劑與適當?shù)乃犷愄砑觿┑淖饔孟拢远絹嗧亢椭氐阴Ｒ宜嵋阴槟０宓孜?，合成手性?,2-苯并噻嗪類化合物，得到良好的收率和對映選擇性。同時，他們還發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化過程對不同取代修飾的磺基亞胺均具有較高的對映選擇性，而使用手性酸類添加劑能產(chǎn)生協(xié)同作用并提高反應(yīng)的選擇性。

2017年Cramer等[18]設(shè)計了一種手性CpRuIICl絡(luò)合物并縮短了該催化劑的合成路線(Scheme 10)，用適量PdII催化二羧酸[19]與碘苯的偶聯(lián)反應(yīng)(雙羧酸作為導(dǎo)向基團)，進行鄰位活化[20]從而獲得雙芳基產(chǎn)物，經(jīng)還原和取代后得到了溴代產(chǎn)物，再通過Cp基團環(huán)化和絡(luò)合生成穩(wěn)定的手性CpRuII配合物。

在以降冰片烯和炔烴為原料生成環(huán)丁烯的實驗中(Scheme 11)，該類催化劑對生成[2+2]-環(huán)加物表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性和對映選擇性，并降低了催化劑的負載量。催化劑中的氯離子具有很強的反離子作用，可將相應(yīng)的非選擇性陽離子絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為具有高度對映選擇性的中間體。

2019年，Waldmann等[21]以 CpxRhIII為催化劑，使用α-芳基吡唑啉酮和不對稱芳基炔進行對映選擇性環(huán)化反應(yīng)，通過C(sp3)—H活化獲得一系列包含全碳四元中心的螺并吡唑啉酮(Scheme 12)。該反應(yīng)產(chǎn)率高、產(chǎn)物對映選擇性好，可以在溫和的反應(yīng)條件下獲得結(jié)構(gòu)多樣的產(chǎn)品。

5 手性金屬催化的軸手性化合物的合成

2014年， Zheng和 You等[22]報道了1-(萘-1-基)苯并[h]異喹啉和2-乙烯基萘聯(lián)芳基的對映選擇性烯基化反應(yīng)(Scheme 13)。該反應(yīng)使用手性CpRhⅢ催化劑，通過聯(lián)芳基化合物的直接C—H鍵烯基化合成了新型軸手性聯(lián)芳基骨架，并取得了良好的收率和對映選擇性。

2018年，Cramer等[23]以二苯基環(huán)己基氧化膦和二疊氮化醌為原料，在IrIII催化劑的催化下通過對映選擇性C—H芳基化反應(yīng)獲得了軸手性聯(lián)芳基膦氧化物(Scheme 14)。證明了絡(luò)合手性Cpx配體與帶有亮氨酸衍生的對羥基苯磺酸(S)-甲酸酯(對苯二甲酸酯基)基團的IrIII催化劑可以帶來良好的對映選擇性和收率。該技術(shù)適用于在膦上具有手性的雙芳基膦氧化物，以及對立體選擇性要求高的軸向手性聯(lián)芳基骨架的構(gòu)建。

Scheme 14

本文總結(jié)了近年來關(guān)于手性環(huán)戊二烯基配體參與的環(huán)化反應(yīng)的研究進展，為手性環(huán)戊二烯基配位的過渡金屬的設(shè)計合成及催化應(yīng)用提供了新的思路。同時，此類催化劑具有能夠縮短合成路線、高效簡便、選擇性好、原子經(jīng)濟性高等優(yōu)點，對以這類環(huán)狀化合物結(jié)構(gòu)為主要原料的藥物催化合成、工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)投放有著重要意義。