易晚秋 朱沁泉 張 滌,3*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410208; 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)國內(nèi)一流建設(shè)學(xué)科，湖南 長沙 410007

過敏性咳嗽(Atopic cough，AC)在臨床上又被稱為變應(yīng)性咳嗽，為兒科常見的疾病之一。該病最主要的特征表現(xiàn)為刺激性干咳。由于小兒的咳嗽反射敏感性較一般人高，呼吸道炎癥因子如嗜酸粒細胞等浸潤后出現(xiàn)炎癥，從而出現(xiàn)咳嗽。因其臨床表現(xiàn)與咳嗽變異性哮喘很相似，故一段時間內(nèi)將這兩種疾病合稱為咳嗽變異性哮喘。直至2013年中國醫(yī)學(xué)會兒科分會在《中國兒童慢性咳嗽診斷與指南臨床》[1]中明確提出了過敏性咳嗽不是咳嗽變異性哮喘，并且在診斷標準及治療原則方面加以區(qū)別。部分過敏性咳嗽的兒童通?？赡馨橛羞^敏性鼻炎，由于該病的特點是咳嗽反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，臨床上更加容易被誤診為呼吸道感染性疾病，錯誤的使用抗生素治療，收效甚微甚至發(fā)展為咳嗽變異性哮喘，威脅兒童的身體健康。臨床相關(guān)研究運用中西醫(yī)結(jié)合治療小兒過敏性咳嗽取得良好成效。但大多樣本量偏小，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究通過整合相關(guān)文獻資料，運用Meta分析的方法評價中西醫(yī)結(jié)合治療小兒過敏性咳嗽的療效，為臨床實踐尋求循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 文獻檢索的中文數(shù)據(jù)庫為知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Web of Science。檢索時限為建庫至2020年7月1日。中文檢索式：(主題：小兒過敏性咳嗽)OR(主題：小兒變應(yīng)性咳嗽)AND(主題：中西醫(yī))。外文數(shù)據(jù)庫僅限英文。英文檢索詞：Atopic cough、Allergic cough、child、chlidren、AC、traditional Chinese and western medcine。檢索策略主要采用主題詞加自由詞的方式。

1.1.1 文獻納入標準 ①研究對象：≤14歲且診斷符合過敏性咳嗽[1]或變應(yīng)性咳嗽的患兒，不限性別；②研究類型：臨床實驗符合隨機對照的原則，僅限中英文；③干預(yù)措施：治療組為中西醫(yī)結(jié)合，中藥不限劑型，湯劑、顆粒劑、膠囊等均可；④對照組給予單純西藥治療，給藥方式不限；⑤結(jié)局指標至少包括以下指標之一：總有效率、中醫(yī)證候積分、咳嗽證候積分、不良反應(yīng)等；⑥改良 Jadad 評分≥1分[2]。

1.1.2 文獻排除標準 ①綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗、經(jīng)驗總結(jié)或者重復(fù)發(fā)表的文獻；②無法獲得原文、實驗數(shù)據(jù)不完整、無對照組、無法提取的文獻；③診斷標準將過敏性咳嗽定義為咳嗽變異性哮喘的文獻；④臨床實驗納入病例為成人；⑤非RCT文獻；⑥改良Jadad評分0分。

1.2 文獻篩選及質(zhì)量評估 通過檢索數(shù)據(jù)將獲得的文獻題錄信息導(dǎo)入NoteExpress進行查重，排除重復(fù)的文獻。再閱讀摘要，排除經(jīng)驗總結(jié)、綜述、系統(tǒng)評價等非試驗性研究。最后閱讀全文，根據(jù)納入標準以確定是否納入。文獻篩選和質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進行，如遇分歧，則由第三位研究者協(xié)助解決。使用改良Jadad評分量表對納入的RCTs文獻進行評價，其中1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 Revman 5.3軟件進行Meta分析，統(tǒng)計學(xué)方法參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊。對每個研究進行異質(zhì)性的卡方檢驗(α=0.05)，若P≤0.1或I2>50%，選擇隨機效應(yīng)模型，則表示異質(zhì)性高；當I2≤50%，P>0.1，選擇固定效應(yīng)模型，則表示異質(zhì)性低。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)；計量資料采用均數(shù)差值(WMD)或者采用標準化均數(shù)差(SMD)并計算95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫初步檢索，共納入文獻728篇，逐層篩選后，剔除不符合納入標準文獻，最終納入文獻總數(shù)8篇[3-10]，共計643例受試者。篩選文獻流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選及流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

表1 Meta分析特征表

2.3 質(zhì)量評價 根據(jù)改良后的Jadad對納入的8篇研究進行質(zhì)量評估，其中有2篇文章[4-5]提到隨機數(shù)字表法，其余文章中均有提及隨機字樣，未描述具體的隨機方法，對于盲法及失訪退出等均未明確提及。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共有8個RCT[3-10]以總有效率為結(jié)局指標，共計643例研究對象。各項研究間存在同質(zhì)性(P=0.040，I2=4%)，選擇固定效應(yīng)模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合組與單純西藥組之間的疾病有效率差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.16，95%CI(1.10，1.23)，P<0.00001]。如圖2所示。

圖2 兩組有效率的Meta分析

2.4.2 中醫(yī)證候評分 共有4項研究[3-6]采取了“中醫(yī)癥狀積分”對納入的研究進行評價。各研究間存在同質(zhì)性(P=0.15，I2=43%)，采用固定效應(yīng)模型。研究表明治療組在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組[WMD=-2.58，95%CI(-3.00，-2.17)，P<0.00001]。如圖3所示。

圖3 中醫(yī)證候評分的Meta分析

2.4.3 咳嗽癥候的積分比較 分別有3篇文獻[3,6,7]對咳嗽的頻率以及咳嗽的程度變化進行評分。咳嗽頻率及程度變化研究組之間具有同質(zhì)性(咳嗽頻率：P=1.00，I2=0%；咳嗽程度：P=0.87，I2=0%)。研究結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療對減輕咳嗽頻率、咳嗽程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。如圖4、圖5所示。

圖4 咳嗽頻率變化的Meta分析

圖5 咳嗽程度變化的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng) 本次研究中僅有1項[5]研究記錄了不良反應(yīng)情況,在試驗期間對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.08%(1例食欲減退、2例頭暈)；治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為3.39%(1例惡心嘔吐、1例腹痛)，其余文獻均未對不良反應(yīng)進行描述，放棄Meta分析。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 對納入的8項[3-10]研究進行發(fā)表偏倚分析，以總效率為指標，RR值作為橫坐標，SE[log(RR)]值作為縱坐標，繪制漏斗圖，顯示圖形不對稱，表明不存在發(fā)表偏倚。如圖6所示。

圖6 納入研究的總有效率漏斗圖

3 討論

過敏性咳嗽屬于“慢性咳嗽”范疇，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，古代醫(yī)籍中尚無與其完全相對應(yīng)的病名。醫(yī)家根據(jù)其臨床特點將其稱為“久咳”“頑咳” “痙咳”“頓咳”“風(fēng)咳”等。幼兒肌膚未實，稟賦怯弱?！鹅`樞·五變》中曰：“肉不堅，腠理疏，則善病風(fēng)?！毙合忍旆螝獠蛔?，易受風(fēng)邪所擾，失治誤治后，使風(fēng)藏于內(nèi)，與痰相互搏結(jié)，外邪侵襲則引發(fā)伏邪“內(nèi)風(fēng)”，內(nèi)外合邪為病，發(fā)為咳嗽?！靶爸鶞悾錃獗靥摗?，加之小兒先天正氣不足，邪氣留戀，難以驅(qū)除，故疾病遷延，反復(fù)難愈。因小兒處于生長發(fā)育階段，免疫力低下的特點，更容易感受外邪致病，且疾病發(fā)展迅速，一旦轉(zhuǎn)為慢性疾病，因兒童依從性差，加上復(fù)感的因素，療程可能會增長，增加治療難度。

本研究通過對中西醫(yī)結(jié)合治療AC的臨床有效率、中醫(yī)證候、咳嗽頻率及程度等方面進行Meta分析，初步結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療AC優(yōu)于單純西藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床上能夠提高有效率、改善中醫(yī)證候、減輕咳嗽頻率和程度。中西醫(yī)相互結(jié)合治療過程中，在改善患兒臨床癥狀的同時，調(diào)理體質(zhì)，增強免疫功能，“驅(qū)邪”與“扶正”發(fā)生協(xié)同作用，增強臨床療效。

本次Meta分析中僅有1項研究具體報道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，但患兒不良反應(yīng)癥狀輕微，無長期隨訪記錄，其余文獻均未提及不良事件，不足以判定中西醫(yī)聯(lián)合用藥的安全性的證據(jù)。本文所入選文獻較少、納入文獻質(zhì)量較低、存在一定程度發(fā)表偏倚，可能影響結(jié)果的客觀性。而更為精確的結(jié)果需要進行更多的設(shè)計嚴格、高質(zhì)量、大樣本的隨機雙盲對照研究來獲取，從而為臨床提供有效的證據(jù)。