張?zhí)灬?，董圣杰，楊智榮，武珊珊，田金徽，孫鳳

1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)示例

Goring等[5]列舉了證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的情況（如圖1所示），A：少數(shù)試驗進行比較；B：許多試驗進行比較；C：模式轉(zhuǎn)移；D：因研究問題導(dǎo)致的網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)，虛線和白色結(jié)點表示可通過附加藥物來形成連接。

圖1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)結(jié)構(gòu)示意圖

2 層次模型

2.1 基本模型Goring等[5]根據(jù)效應(yīng)量為干預(yù)反應(yīng)和干預(yù)效應(yīng)（如干預(yù)措施Avs. B的相對效應(yīng)）的不同，在Dias等[9,10]提出的層次模型（實質(zhì)上為廣義線性模型）基礎(chǔ)上，拓展提出了干預(yù)效應(yīng)尺度網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型、干預(yù)反應(yīng)和干預(yù)效應(yīng)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型、干預(yù)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型等三種證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的NMA建模策略，分別討論了每個模型的優(yōu)缺點，并通過模擬數(shù)據(jù)對三種模型進行驗證和比較[5]。

假設(shè)某NMA共有M個研究、含K個干預(yù)措施，測量結(jié)局為二分類數(shù)據(jù)，假定第1個干預(yù)措施為參照干預(yù)，第i（i=1,2,...,M）個研究中第k（k=1,2,...,K）個干預(yù)措施相對于參照干預(yù)的研究特定效應(yīng)為δi,1k（如二分類數(shù)據(jù)為比值比的對數(shù)尺度），是來自于均數(shù)為d1k、方差為σ2正態(tài)分布刻畫的隨機效應(yīng)，根據(jù)一致性原理則有δi,jk=δi,1kδi,1j（j,k＞1）；假定第i個研究中參照干預(yù)措施臂的事件（如治療成功）比值的對數(shù)為αi，則第i個研究中第j個干預(yù)措施（非參照）臂事件（如治療成功）比值的對數(shù)為αi+δi,jk，基于干預(yù)效應(yīng)尺度的NMA（network meta-analysis of treatment effect，NMA-TE）模型為：

基于干預(yù)基線反應(yīng)和干預(yù)效應(yīng)聯(lián)合建立的NMA（network meta-analysis of baseline response and treatment effect，NMA-BRTE）模型為：

NMA-TE模型和NMA-BRTE模型比較：NMA-TE模型雖然將干預(yù)反應(yīng)參數(shù)納入但只將其作為討厭參數(shù)，而NMA-BRTE模型將其作為基本參數(shù)；NMA-BRTE模型允許數(shù)據(jù)對v2值產(chǎn)生影響，意味著單臂研究可以提供信息，可以用于對斷續(xù)證據(jù)進行推斷；兩種模型雖然基于跨研究間相對干預(yù)效應(yīng)服從正態(tài)分布的假設(shè)，但NMABRTE模型也要求基線風(fēng)險（logit尺度）服從正態(tài)分布，因此在利用數(shù)據(jù)方面更能獲益。

在NMA-BRTE模型的基礎(chǔ)上，可以再發(fā)展為基于干預(yù)反應(yīng)的NMA（network meta-analysis of treatment response，NMA-TR）模型，假定NMA中共含有K+1個干預(yù)措施，分別為對照（將其作為第0個干預(yù)）和除對照外其他K個干預(yù)措施，則有：

假定第i（i=1,2,...,M）個研究中第k（k=1,2,...,K）個干預(yù)措施的事件發(fā)生概率為ρi,k，令γi,k=logit(ρi,k)，則NMA-TR模型為：

2.2 模型擬合上述模型在貝葉斯分析框架下可由WinBUGS/OpenBUGS、JAGS、R等軟件來擬合。Goring等[5]在文獻附加材料中給出了模型的WinBUGS程序代碼及相應(yīng)數(shù)據(jù)輸入格式，可供參考。

人在都市，卻不屬于都市，這是造成農(nóng)民工身份認同危機的根源。中國當(dāng)代都市電影通過形象化的敘事，揭示了農(nóng)民工“人在都市，卻又不屬于都市”的尷尬處境，以及他們在都市景觀與鄉(xiāng)土情結(jié)之間的兩難選擇，而這種“兩難”，正是農(nóng)民工身份認同危機的外在體現(xiàn)。

3 組分網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型

3.1 基本模型Rücker[4,11]等提出了組分網(wǎng)絡(luò)Meta分析（component network meta-analysis，CNMA）模型，可以作為斷續(xù)網(wǎng)絡(luò)的一般模型，適用于由一個或多個組分構(gòu)成的復(fù)合干預(yù)措施，或者在分離的網(wǎng)絡(luò)中存在至少一個共同組分的干預(yù)措施間的分析比較，可分為CNMA加性模型（Additive CNMA model）和CNMA交互模型（interaction CNMA models）兩種：

假定NMA數(shù)據(jù)中有n個干預(yù)措施，m個干預(yù)措施配對比較，干預(yù)措施中含有多組分者為c，則有c≤n。每個配對j=1,2,...,m比較可以通過觀察到的（相對）干預(yù)效應(yīng)dj及其標(biāo)準(zhǔn)誤SE(dj)來表達，如為多臂研究，可按文獻方法[12]對標(biāo)準(zhǔn)誤進行校正。加性模型的設(shè)計矩陣為m×n矩陣X=BC；矩陣X將網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)信息（有m行，表示干預(yù)措施配對比較；有n列，表示干預(yù)措施）和組分信息（n×c矩陣C）聯(lián)合起來，其元素為0、1、-1表示每行中配對比較中的組分（列），則共同效應(yīng)加性模型為d=Xβ+ε。式中向量d∈im，為研究中觀察到的相對效應(yīng)（差）；為X設(shè)計矩陣；參數(shù)向量β∈ic，長度為c，可由加權(quán)最小二乘回歸方法估計；多元正態(tài)分布誤差ε∈im。加性模型可以擴展為交互模型[13]，如雙因素交互模型，可以通過針對每一感興趣的交互因素在矩陣C中增加一列來實現(xiàn)。模型選擇可以采用前進法或后退法。

3.2 應(yīng)用實例Rücker等[4]采用CNMA模型重新分析了Schmitz等[8]分析過的多發(fā)性骨髓瘤數(shù)據(jù)，以前進法或后退法來選擇合適的模型，比較了加性模型、交互模型以及Schmitz匹配法等不同模型的計算結(jié)果。研究認為，雖然CNMA模型基于隨機對照試驗，但在實踐中，如果要引入觀察性研究的證據(jù)，則CNMA模型也可作為匹配法的替代分析策略。

3.3 模型擬合該模型可以由基于頻率學(xué)分析框架下R語言netmeta（當(dāng)前最新版本為1.4-0版）擴展包的discomb( )函數(shù)輕松實現(xiàn)[14]。

4 基于模型的劑量-效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型

4.1 基本模型Pedder等認為，基于模型的網(wǎng)絡(luò)Meta分析（model-based network meta-analysis，MBNMA）可以擴展經(jīng)典的NMA模型來處理劑量-反應(yīng)關(guān)系，是一種有潛力的連接證據(jù)網(wǎng)絡(luò)的新方法[6]。

假定第i個研究中第k個臂某藥物αik的劑量為xik，則劑量-反應(yīng)MBNMA模型為：

式中，g( )表示鏈接函數(shù)，可根據(jù)不同的數(shù)據(jù)類型來選擇；θik表示效應(yīng)量參數(shù)（如概率、均數(shù)等）；μ i表示第i個研究中對照臂的效應(yīng)，為討厭參數(shù)；δik為研究中特定相對干預(yù)效應(yīng)；f(xik, αik)表示藥物αik劑量xik的劑量-反應(yīng)函數(shù)；τ2表示研究間異質(zhì)性。該模型有指數(shù)模型和Emax模型兩個常用模型：

指數(shù)模型為：f(xik, αik)=E0i+βaik(1-e-xik)。式中E0i表示第i個研究中劑量xik=0時對照的治療反應(yīng)；βaik表示第個研究中臂k的率參數(shù)（rate parameter）。

4.2 應(yīng)用實例Pedder等[6]以MBNMA策略重新分析了曲坦類藥物緩解偏頭痛有效性的研究數(shù)據(jù)[15]，從中不但可得到連續(xù)網(wǎng)絡(luò)中不同干預(yù)措施之間的相對干預(yù)效應(yīng)，也能從斷續(xù)網(wǎng)絡(luò)中獲得連續(xù)網(wǎng)絡(luò)中不能得到的不同干預(yù)措施之間相對干預(yù)效應(yīng)。認為，如在NMA時，存在不同劑量數(shù)據(jù)，采用MBNMA策略可連接證據(jù)斷續(xù)網(wǎng)絡(luò)，能提高研究精度；與其他模型相比也不需要更多的強假設(shè)。4.3 模型擬合該模型可由基于貝葉斯分析框架下R語言MBNMAdose擴展包（當(dāng)前最新版本為0.3.0版）來擬合[16,17]。

5 其它分析策略

5.1 分析策略此外，還有不少研究者針對證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的NMA方法進行了探索，如使用外對照（external controls）[7,18,19]、干預(yù)效應(yīng)參數(shù)（treatment effect parameter）[5,7]、隨機基線模型（random baseline models）[20,21]、校正干預(yù)反應(yīng)（adjusted treatment response）[22-24]、多元Meta分析（multivariate meta-analysis）[7,25]、類效應(yīng)模型（class effect models）[7,26]等。其中，傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）法和匹配校正間接比較（matching-adjusted indirect comparisons，MAIC）等匹配法（matching method）是利用個體參數(shù)者數(shù)據(jù)（individual participant data，IPD）建模對觀察到的協(xié)變量進行校正來獲得不同干預(yù)措施間的比較結(jié)果[7,8,22,23]。

5.2 應(yīng)用實例Thom等[21]基于隨機基線效應(yīng)模型，采用貝葉斯分析框架，將單臂研究、自身前后對照、觀察性研究等不同設(shè)計類型的IPD或聚合數(shù)據(jù)納入NMA，比較分析探討不同干預(yù)措施對肺動脈高壓的治療作用，認為其提出的模型雖然有缺陷，但仍建議可作為證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的分析策略。

Signorovitch等[24]采用MAIC分析策略在沒有頭對頭研究數(shù)據(jù)情況下，通過對IPD研究中的個體參者與基線進行校正后與聚合數(shù)據(jù)進行匹配，比較了阿達木單抗和依那西普治療銀屑病的療效，發(fā)現(xiàn)對于中、重度銀屑病阿達木單抗與依那西普相比，可明顯減輕癥狀。

Schmitz等[8]針對多種干預(yù)措施治療多發(fā)性骨髓瘤的數(shù)據(jù)（兩個分離的NMA數(shù)據(jù)），采用匹配的方法試圖將觀察性研究連接到斷續(xù)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中，基于協(xié)變量信息計算研究間距離大小來評價研究間相似性對研究進行匹配，若是無需比較的觀察研究則可采用單臂研究，可找到5個對子可以將分離的NMA結(jié)構(gòu)連接起來，并發(fā)現(xiàn)達雷木單抗+地塞米松+來那度胺或硼替佐米對無進展生存率（progression free survival，DFS）的提高具有較大優(yōu)勢。

6 結(jié)語

針對證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的NMA，目前已有不少建模方法，雖模型創(chuàng)建者也聲稱對模型進行驗證[8]，但在實際應(yīng)用時還應(yīng)謹慎：一要注意假設(shè)問題，所有模型應(yīng)遵循NMA經(jīng)典的假設(shè)如同質(zhì)性、一致性和相似性，特別是跨研究間干預(yù)效應(yīng)調(diào)節(jié)因素的可傳遞性等；同時，不同模型還應(yīng)基于自身模型的獨有假設(shè)，如CNMA加性模型假定多組分干預(yù)措施中組分效應(yīng)是可加的。二是待分析的數(shù)據(jù)要適用于待擬合的模型。IPD數(shù)據(jù)允許對干預(yù)效應(yīng)調(diào)節(jié)因子和預(yù)后因子不平衡進行校正分析，但實際情況下常缺乏IPD；基于聚合數(shù)據(jù)的分析易導(dǎo)致聚合偏倚（即生態(tài)學(xué)謬誤），在解釋結(jié)果要高度小心。三是對證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的干預(yù)措施間相對效應(yīng)進行估計，多數(shù)研究會將觀察性研究數(shù)據(jù)納入分析，則更需考慮處理和校正研究間干預(yù)效應(yīng)調(diào)節(jié)因子和預(yù)后因子不平衡的統(tǒng)計策略和模型假設(shè)等。我們期待，針對不同決策需求，研究者推出更多更為適用的模型和方法，提高該類證據(jù)制定的科學(xué)性和規(guī)范性。