鄧麗娜，鐘鑫勤，王倩怡，王凱月，解天，魏興，王雨，王小瑩

心肌纖維化（MF）又稱心肌瘢痕，是以心肌梗死（心梗）和各種基因突變、壓力超載、衰老和臨床干預(yù)，如消融相關(guān)的非缺血性心肌病為誘因的心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）凈沉積過多時(shí)的一種病理過程[1,2]。心肌纖維化是遺傳性和獲得性心臟疾病的最終共同病理通路[3]，直接導(dǎo)致心功能障礙、心律失常和心力衰竭（心衰）[4]，成為備受關(guān)注的全球性健康問題。臨床數(shù)據(jù)顯示長時(shí)間和廣泛的心肌纖維化與不良的臨床預(yù)后相關(guān)，且是心臟猝死和總死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[5]。心肌纖維化的心臟損害作用主要表現(xiàn)為膠原沉積導(dǎo)致的心臟收縮功能障礙[6,7]和ECM沉積導(dǎo)致的心臟電生理的改變[8,9]。傳統(tǒng)心肌纖維化的治療主要靶向調(diào)節(jié)心肌纖維化的相關(guān)因子，比如TGFβ，血清內(nèi)皮素-1（Endothelin-1），血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），結(jié)締組織生長因子（CCN2）和血小板衍生生長因子（PDGF）[10]。目前，更多學(xué)者開始關(guān)注各種促纖維化通路的研究[11]，研究表明腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3交聯(lián)蛋白2（TRAF3IP2）在體內(nèi)和體外均抑制TWEAK誘導(dǎo)的促纖維通路，從而減輕心肌纖維化[12]。以往發(fā)表文獻(xiàn)中可挖掘大量信息可指導(dǎo)我們后續(xù)對(duì)心肌纖維化進(jìn)行深入研究。從近20年發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量看，心肌纖維化相關(guān)研究呈逐年增加的趨勢，但尚無對(duì)其相關(guān)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)進(jìn)行研究。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是一種可以分析大量出版物的統(tǒng)計(jì)方法，定性和定量地評(píng)估國家、機(jī)構(gòu)及某些學(xué)科領(lǐng)域研究績效的重要工具[13,14]。CiteSpace軟件是應(yīng)用于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究的重要工具之一，著眼于分析科學(xué)文獻(xiàn)中蘊(yùn)含的潛在知識(shí)，在科學(xué)計(jì)量學(xué)、數(shù)據(jù)和信息可視化背景下逐漸發(fā)展起來的一款多元、分時(shí)、動(dòng)態(tài)的引文可視化分析軟件[15]。本文主要目的是基于CiteSpace軟件分析和整理了Web of Science中過去近20年心肌纖維化在心血管領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)目前研究熱點(diǎn)和未來發(fā)展方向。與其它數(shù)據(jù)庫相比，Web of Science提供了全面、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)集以供參考，且已廣泛用于文獻(xiàn)計(jì)量分析。本文選擇Web of Science核心合集作為數(shù)據(jù)檢索的來源[13]。分析結(jié)果更具科學(xué)性和代表性，對(duì)今后研究具有重要意義。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和檢索條件數(shù)據(jù)來源：Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫；檢索條件：檢索詞為Myocardial fibrosis；檢索時(shí)限：2000年1月1日～2019年12月31日。檢索到的每條數(shù)據(jù)均以“完整記錄”（全紀(jì)錄與引用的參考文獻(xiàn)）的格式導(dǎo)出，格式為純文本。

1.2 研究方法使用兩個(gè)基于Windows 10系統(tǒng)的軟件（Origin2019；CiteSpace5.0 R 8.SE）從不同角度分析數(shù)據(jù)。從Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫直接收集關(guān)于年度發(fā)文趨勢、研究方向分布和文獻(xiàn)引用率等信息的描述性分析，使用Origin2019作圖[16]。將文獻(xiàn)信息直接導(dǎo)入CiteSpace5.0 R 8.SE中，設(shè)置數(shù)據(jù)來源和數(shù)據(jù)輸出存儲(chǔ)位置，時(shí)間調(diào)整為2000～2019年，時(shí)間片段為1年，閾值設(shè)置Top50%，使用尋徑法簡化路徑，其余參數(shù)均選擇系統(tǒng)默認(rèn)，節(jié)點(diǎn)類型分別選擇：“Author”、“Institution”、“Country”、“Keywords”、“Cited Author”、“Cited Journal”、“Cited Reference”，點(diǎn)擊“go”進(jìn)行系統(tǒng)自動(dòng)分析后選擇“Visiblization”選項(xiàng)查看可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜。在結(jié)果可視化界面中，出現(xiàn)不同大小的年輪，不同的字體大小，不同的顏色及連接線粗細(xì)的差異。每個(gè)年輪代表作者、國家、機(jī)構(gòu)、期刊和關(guān)鍵字群，連接線粗細(xì)代表節(jié)點(diǎn)之間協(xié)作關(guān)系的強(qiáng)弱，顏色代表不同的年份，文獻(xiàn)發(fā)表率的高低由年輪或字體的大小表示[16]。

2 結(jié)果

從2000～2019年心肌纖維化相關(guān)文獻(xiàn)共檢索到13 139篇，分析其中心血管領(lǐng)域的5997篇，主要包含研究論文4119篇（68.7%），會(huì)議摘要924篇（15.4%），綜述595篇（9.9%），社論材料254篇（4.2%）。這些文章來自125個(gè)期刊，期刊總h-index計(jì)數(shù)178，每項(xiàng)平均引用31.19次，共引用了94 571篇文獻(xiàn)，共被引用187 029次。

2.1 納入研究的文獻(xiàn)發(fā)表年份分析從圖1A可知，2000～2019年，文獻(xiàn)發(fā)表總量和所占百分比均呈穩(wěn)步增長趨勢。該趨勢可分為三個(gè)階段：平穩(wěn)增長階段（2000～2009年），年增長率相對(duì)較低，發(fā)文量1541篇（25.7%）；快速增長階段（2010～2016年），年增長率較高，發(fā)文量2934篇（48.9%）；維持穩(wěn)定階段（2017～2019年），增長率基本為零，發(fā)文量1522篇（25.4%）。文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量最高出現(xiàn)在2016年（n=556），占9.3%，最低出現(xiàn)在2000年（n=96），占1.6%。從圖1B可知每年引用文獻(xiàn)數(shù)量呈逐年遞增的趨勢，2010～2016年為引用文獻(xiàn)數(shù)量快速增長的階段，與發(fā)文量年度趨勢一致（圖1）。

圖1 發(fā)文量和引文量年度趨勢圖（2000～2019年）

2.2 研究方向分布從表1可知，納入的5997篇文獻(xiàn)主要屬于25個(gè)研究學(xué)科，其中相應(yīng)文獻(xiàn)數(shù)排名前5的學(xué)科文獻(xiàn)總數(shù)占25.5%，證明有關(guān)心肌纖維化在心血管領(lǐng)域的研究方向主要集中在醫(yī)學(xué)影像學(xué)、生理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、血液學(xué)和藥理學(xué)。通過醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法為在體心肌纖維化提供鑒別和診斷信息，從血清中發(fā)現(xiàn)與心肌纖維化相關(guān)的生物標(biāo)志物和心肌纖維化的藥物治療是近20年重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。

表1 排名前15的心肌纖維化在心血管領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)學(xué)科分布

2.3 國家/地區(qū)發(fā)表關(guān)于心肌纖維化的研究分析表2是本研究納入的所有文獻(xiàn)（n=5997）中文獻(xiàn)發(fā)表量排名前10的國家。美國是文獻(xiàn)總量發(fā)行最多的國家（n=2136，35.5%），第2位是日本（n=693，11.5%），中國排在第5位（n=510，8.5%），發(fā)文量僅次于英國。

表2 根據(jù)文獻(xiàn)總量的國家排名

經(jīng)CiteSpace軟件分析后繪制出的國家合作關(guān)系圖譜（圖2）所示，共61個(gè)節(jié)點(diǎn)，340條連線。表示圖譜中共61個(gè)國家。節(jié)點(diǎn)越大代表該國家發(fā)表的文獻(xiàn)量越多，連線越多代表國家之間的合作關(guān)系越強(qiáng)。美國擁有最強(qiáng)大的合作網(wǎng)絡(luò)，其次是日本、德國、英國和中國。

圖2 國家/地區(qū)合作關(guān)系圖譜

2.4 作者、機(jī)構(gòu)合作可視化分析由圖3A所示，通過CiteSpace軟件分析后繪制出共765個(gè)節(jié)點(diǎn)，2257條連線的機(jī)構(gòu)合作關(guān)系圖譜，可見圖譜中共765個(gè)科研機(jī)構(gòu)參與了心肌纖維化相關(guān)研究，且在心肌纖維化研究中各個(gè)研究機(jī)構(gòu)合作密切。其中發(fā)表文獻(xiàn)量前五的機(jī)構(gòu)分別是：Harvard University（n=127）、Mayo Clinic（n=77）、Brigham&Women's Hospital（n=75）、Leiden University（n=73）和University of Sao Paulo（n=71）。Harvard University文獻(xiàn)發(fā)表量明顯高于其它研究機(jī)構(gòu)，說明其對(duì)于心肌纖維化研究比較深入，文章可信度比較高。

作者合作關(guān)系圖譜的節(jié)點(diǎn)為1357，連線數(shù)為3743，圖3B表示在心肌纖維化研究過程中，1357位作者圍繞心肌纖維化發(fā)表了相關(guān)文章。作者文獻(xiàn)發(fā)表量排名前五的作者分別是: Diez J（n=53）、Jerosch-Herold M（n=52）、Moon JC（n=52）、Prasad SK（n=40）和Bluemke DA（n=38）。其中Diez J 來自西班牙納瓦拉大學(xué)，Jerosch-Herold M和 Moon JC分別來自英國牛津大學(xué)和倫敦大學(xué)。

圖3 作者、機(jī)構(gòu)合作關(guān)系圖譜

2.5 作者、期刊和文獻(xiàn)共被引分析通過CiteSpace軟件分析得到節(jié)點(diǎn)數(shù)為684，連線為4434的作者共被引圖譜（圖4A），代表共684個(gè)作者被引用，被引用頻次排名前五的作者分別是：WEBER KT 614次、MARON BJ 415次、BRILLA CG 363次、FLETT AS 305次和KIM RJ 294次。

通過分析得到期刊共被引圖譜（圖4B），節(jié)點(diǎn)數(shù)為254，連線數(shù)為1898。代表共254個(gè)期刊被引用，其中被引用期刊排名前五的分別是：CIRCULATION（n=4255），JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLGY（n=3437），CIRCULATION RESEARCH（n=2436），THE NEW ENGLAND JOURNAL MED ICINE（n=2117）和EUROPEAN HEART JOURNAL（n=2093）。中心度是衡量節(jié)點(diǎn)科學(xué)重要性的關(guān)鍵參數(shù)[17]，中心度排名前五分別是：THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 0.11，CIRCULATION 0.08，EUROPEAN HEART JOURNAL 0.08，HEART 0.08和AMERICAN J OURNAL HYPERTENSION 0.08。

圖4 作者期刊和被引文獻(xiàn)共被引圖譜

使用CiteSpace分析后，得到節(jié)點(diǎn)為1103和連線數(shù)為5260的被引文獻(xiàn)共被引圖譜（圖4C）。由圖可見，引用率最高的三篇被引文獻(xiàn)為：Equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance for the measurement of diffuse myocardial fibrosis：preliminary validation in humans于2010年發(fā)表在Circulation，被引用212次；Evaluation of diffuse myocardial fibrosis in heart failure with cardiac magnetic resonance contrast-enhanced T1mapping于2008年發(fā)表在Journal of the American college of Cardiolgy，被引用176次；Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy于2010發(fā)表在Journal of the American college of Cardiolgy，被引用172次（圖4）。

2.6 關(guān)鍵詞分析運(yùn)行CiteSpace軟件分析后繪制得到節(jié)點(diǎn)數(shù)409，連線數(shù)2109的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（圖5A）。關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次前五的關(guān)鍵詞分別是fibrosis（n=1515），heart failure（n=1506），myocardial infarction（n=978），myocardial fibrosis（n=872）和hypertrophy（n=596）。重新運(yùn)行軟件，剪切方式選擇pathfinder，采用對(duì)數(shù)似然算法（LLR）從施引文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞中提取名詞性術(shù)語對(duì)聚類進(jìn)行命名，得到關(guān)鍵詞聚類圖譜。圖5B中顯示9個(gè)聚類群分別為：#0 heart failure（心衰），#1 cardiovascular magnetic resonance（心血管磁共振），#2 echocaediography（超聲心動(dòng)圖），#3 rat heart（大鼠心臟），#4 adiponectin（脂聯(lián)素），#5 therapy（治療），#6 diastolic dysfunction（舒張功能障礙），#7 native t1（心臟磁共振成像），#8 exercise（鍛煉）。其S值0.4113＞0.3，即聚類結(jié)構(gòu)顯著，Q值0.6999＞0.5，即聚類結(jié)果合理（圖5）。

圖5 關(guān)鍵詞分析圖譜

對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行Burst分析，得到151個(gè)具有最強(qiáng)引用爆發(fā)力的關(guān)鍵詞。圖6顯示了引用爆發(fā)強(qiáng)度前33個(gè)關(guān)鍵詞，根據(jù)強(qiáng)度可知對(duì)心肌纖維化病因闡釋和診斷治療具有明顯提示作用的前10個(gè)關(guān)鍵詞分別為：congestive heart failure，angiotensin converting enzyme，prognostic value，gene expression，collagen，rat，task force，aldosterone，European society，angiotensin。從這些關(guān)鍵詞中可看出近年關(guān)于心肌纖維化研究前沿的變化（圖6）。

圖6 2000～2019年心肌纖維化前33個(gè)研究關(guān)鍵詞Burst分析圖

3 討論

本研究基于CiteSpace軟件對(duì)心肌纖維化在心血管領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了深入分析，總結(jié)了心肌纖維化的知識(shí)基礎(chǔ)和目前研究熱點(diǎn)，可為未來心肌纖維化的研究提供參考并指明探索方向。對(duì)納入研究文獻(xiàn)的年度發(fā)文量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，圖1A中所示自2000～2019年發(fā)文量逐年穩(wěn)定增加；自2008年后，每年發(fā)文量均維持在200篇以上，且2010～2013年每年發(fā)文量增長率13.5%以上；2016年為發(fā)文量最高，556篇，占文獻(xiàn)9.3%；2017～2019年每年發(fā)文量穩(wěn)定在500篇左右，可知心肌纖維化領(lǐng)域文獻(xiàn)發(fā)表量持續(xù)升高，以上數(shù)據(jù)說明心肌纖維化研究熱度持續(xù)上升。研究方向分析結(jié)果顯示心肌纖維化研究主要集中在醫(yī)學(xué)影像方面，占所有學(xué)科10.2%。心肌纖維化是左心室代謝失調(diào)的關(guān)鍵病理過程，而通過影像學(xué)的方法提前診斷心肌纖維化對(duì)心臟功能改善和延遲心衰的發(fā)生具有重要意義。已有文獻(xiàn)報(bào)道替代性心肌纖維化和彌散性纖維化可分別通過延遲增強(qiáng)心臟磁共振成像和心臟磁共振T1Mapping鑒別[18]。因此，致力于發(fā)現(xiàn)在體早期心肌纖維過程的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)受到研究人員的持續(xù)重點(diǎn)關(guān)注。同樣，闡釋心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制，血清生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物治療亦不能被忽視，這些學(xué)科共發(fā)文量654篇，占全部學(xué)科10.7%。

3.1 國家、機(jī)構(gòu)和作者間科學(xué)合作關(guān)系國家合作關(guān)系圖譜（圖2）中，美國節(jié)點(diǎn)直徑最大，其次是日本、英國、德國和中國，以上5個(gè)國家共發(fā)文量為4487，占全部國家發(fā)文量74.8%，說明上述國家形成了較強(qiáng)的合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，對(duì)心肌纖維化領(lǐng)域研究貢獻(xiàn)較大，其中美國學(xué)者的研究數(shù)量和深度遠(yuǎn)超其它國家。從作者、機(jī)構(gòu)合作角度分析，圖3A所示共765個(gè)科研機(jī)構(gòu)從不同方面對(duì)心肌纖維化進(jìn)行了研究，形成以發(fā)文量較高的美國哈佛大學(xué)、梅奧醫(yī)學(xué)中心、Brigham&Women's Hospital、荷蘭萊頓大學(xué)和巴西圣保羅大學(xué)為中心的合作網(wǎng)絡(luò)，以上5個(gè)機(jī)構(gòu)共發(fā)文432篇，占全部機(jī)構(gòu)發(fā)文量的7.1%。哈佛大學(xué)發(fā)文量明顯高于其它機(jī)構(gòu)，發(fā)文量127，占上述機(jī)構(gòu)發(fā)文量29.4%，其研究重點(diǎn)關(guān)注心肌纖維化發(fā)生發(fā)展過程（如內(nèi)皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，即內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化誘導(dǎo)心肌纖維化作用）[19]、影像學(xué)診斷[20]以及發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)心臟保護(hù)作用的分子通路[21]。圖3B顯示了作者間合作關(guān)系圖譜，發(fā)文量前5的作家分別為來自西班牙納瓦拉大學(xué)的Diez J、英國牛津大學(xué)的Jerosch-Herold M、倫敦大學(xué)的Moon JC、皇家布蘭普頓醫(yī)院Prasad SK和美國約翰霍普金斯大學(xué)的Bluemke DA，共發(fā)文235篇，占總發(fā)文量4.0%，作者相互間形成了幾個(gè)團(tuán)簇，說明這些作者合作交流比較密切，穩(wěn)定的合作關(guān)系也進(jìn)一步促進(jìn)文獻(xiàn)發(fā)表增加。

3.2 作者、期刊和被引文獻(xiàn)的共引用關(guān)系共被引分析指兩篇文獻(xiàn)共同出現(xiàn)在了第三篇施引文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)目錄中，則這兩篇文獻(xiàn)形成共被引關(guān)系。通過對(duì)一個(gè)文獻(xiàn)空間數(shù)據(jù)集合進(jìn)行文獻(xiàn)共被引關(guān)系的挖掘的過程，就可以認(rèn)為是文獻(xiàn)的共被引過程[15]。圖4A作者共被引分析中，WEBER KT、MARON BJ、BRILLA CG、FLETT AS和KIM RJ是被引數(shù)量前5的作者，且均為國外作者。其中WEBER KT被引用次數(shù)最高，達(dá)614次，說明其研究內(nèi)容影響力較高。期刊共被引圖譜（圖4B）顯示CIRCULATION被引用頻次最高，達(dá)4255次，說明以其為代表的期刊是心肌纖維化領(lǐng)域文獻(xiàn)研究的主要來源。被引文獻(xiàn)共被引圖譜（圖4C）被引用率最高的文獻(xiàn)為2010年發(fā)表在Circulation 的Equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance for the measurement of diffuse myocardial fibrosis: preliminary validation in humans，這篇文獻(xiàn)主要研究一種功能強(qiáng)大且無創(chuàng)的技術(shù)EQ-CMR量化彌散性纖維化，并對(duì)照外科手術(shù)心肌活檢的金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了驗(yàn)證。該結(jié)論和本文中心肌纖維化的學(xué)科分布主要為醫(yī)學(xué)影像學(xué)的結(jié)果一致。

3.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)揭示心肌纖維化研究熱點(diǎn)關(guān)鍵詞是一篇文獻(xiàn)的中心論點(diǎn)，反映了該文獻(xiàn)的核心內(nèi)容。通過關(guān)鍵詞分析我們可以對(duì)心肌纖維化研究熱點(diǎn)進(jìn)行判斷，找準(zhǔn)研究方向。關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析圖譜（圖5A）中直徑大，排名在前關(guān)鍵詞為：纖維化、心衰、心肌梗死、心肌纖維化、肥大、炎癥、超聲心動(dòng)和心血管磁共振，以上文獻(xiàn)中所出現(xiàn)的頻次較高的關(guān)鍵詞均和心肌纖維化發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。首先，急性心肌梗死導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞死亡是心肌纖維的主要病理誘因[22]，且后者直接導(dǎo)致心衰的發(fā)生。急性心肌梗死（MI）后缺氧誘發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥小體形成和其它炎癥過程引起心臟中大量心肌細(xì)胞死亡，由于成年人心臟具有有限的再生能力，缺失的心肌細(xì)胞被心肌瘢痕所替代，進(jìn)而會(huì)發(fā)展為心肌纖維化和左心室室壁增厚[23]。主動(dòng)脈縮窄術(shù)（TAC）導(dǎo)致壓力超負(fù)荷可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞激活以產(chǎn)生膠原蛋白，尤其是Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白，從而促進(jìn)心肌纖維化的形成[24]。超聲心動(dòng)用于評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟收縮功能（EF和FS值）和判斷心臟纖維化程度的心臟舒張功能（E/A，E峰和A峰比值）。心臟磁共振成像（CMR）可無創(chuàng)測定左室壁厚、質(zhì)量、體積和射血分?jǐn)?shù)，被認(rèn)為是檢測心肌纖維化的有效策略[25]。從圖5B關(guān)鍵詞聚類圖譜中發(fā)現(xiàn)#0心力衰竭，說明心肌纖維化導(dǎo)致的心衰在未來將持續(xù)被人們關(guān)注。#1、#2和#7都是對(duì)心肌纖維化影像學(xué)研究，進(jìn)一步說明醫(yī)學(xué)影像學(xué)揭示心肌纖維化分級(jí)和預(yù)后仍是未來研究重點(diǎn)。#4脂聯(lián)素，其與心肌纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。文獻(xiàn)指出脂聯(lián)素通過激活PPAR-α來預(yù)防血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌纖維化[26]。脂聯(lián)素也可通過抑制心肌肥大和間質(zhì)纖維化，并防止心肌細(xì)胞和毛細(xì)血管丟失而改善心肌梗死后心臟的收縮功能。可預(yù)測脂聯(lián)素在心肌纖維化中的作用也是未來研究方向之一。

3.4 突發(fā)的關(guān)鍵詞揭示心肌纖維化研究熱點(diǎn)和前沿突發(fā)的關(guān)鍵詞分析揭示了心肌纖維化的研究前沿、研究發(fā)展及未來的研究趨勢。綜合圖6結(jié)果可知，關(guān)于心肌纖維化的研究熱點(diǎn)與前沿主要集中在以下9類：①腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）促心肌纖維化和針對(duì)該系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）及其抑制劑研究；②高血壓致心肌纖維化研究；③心肌纖維化相關(guān)基因調(diào)控研究；④膠原合成及降解膠原的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）研究；⑤充血性心力衰竭（CHF）研究；（以上為2000～2011年主要關(guān)注方向）⑥血清生物標(biāo)志物研究；⑦心臟磁共振成像及針對(duì)彌散性心肌纖維化T1Mapping成像的研究；⑧心肌纖維化定量研究；⑨患病率、患者預(yù)后及其生活質(zhì)量研究（以上為2014～2019年主要關(guān)注方向）。

3.4.1 2000～2011年關(guān)注RAAS誘發(fā)心肌纖維化及針對(duì)該系統(tǒng)的藥物研發(fā)RAAS激活后促進(jìn)AngⅡ和醛固酮的釋放，二者均能以劑量依賴性方式促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原纖維，此外，AngⅡ抑制MMP-1（分解膠原蛋白的關(guān)鍵酶）的激活，協(xié)同促進(jìn)間質(zhì)膠原沉積。醛固酮保鈉排鉀，導(dǎo)致水鈉潴留和低鉀，從而增加心臟的負(fù)荷而加重CHF。而慢性高血壓通過導(dǎo)致左心室重構(gòu)從而促進(jìn)心肌纖維化。2000～2011年針對(duì)心肌纖維化的治療主要涉及RAAS，治療藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類，血管緊張素Ⅱ受體（AT2R）阻斷劑和醛固酮拮抗劑，以上藥物的臨床副作用會(huì)導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭，而限制其使用。目前發(fā)現(xiàn)多種MicroRNAs、TGFβ途徑抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和心肌纖維化治療相關(guān)如：MicroRNA-203、MicroRNA-1908、MicroRNA-221/222、MicroRNA-378等。

3.4.2 2013～2019年關(guān)注利用醫(yī)學(xué)影像學(xué)對(duì)心肌纖維化分級(jí)及預(yù)后情況評(píng)估2013～2019年心肌纖維化研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到患病率、患者的遠(yuǎn)期預(yù)后、心肌纖維化生物標(biāo)志物、彌散性心肌纖維化、心肌纖維化定量和T1Mapping成像。近年關(guān)于心肌纖維化生物標(biāo)志物的文獻(xiàn)層出不窮，且以驚人的速度發(fā)展，但能為診斷、預(yù)后和治療監(jiān)測提供參考意義的標(biāo)志物少之又少。目前經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證和心肌纖維化相關(guān)的生物標(biāo)志物有：Ⅰ型前膠原羧基末端前肽（PICP）和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽（PⅢNP）[27]。從2014年起研究者已不滿足于單純診斷心肌纖維化，對(duì)心肌纖維化程度分級(jí)及其量化成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)。CMR能準(zhǔn)確評(píng)估心臟功能、心臟組織結(jié)構(gòu)特征，可對(duì)心臟任意角度、層面成像，且其數(shù)字影像使得對(duì)心臟的評(píng)估具有可重復(fù)性。2014～2016年研究人員已經(jīng)通過CMR對(duì)細(xì)胞外容積（ECV）進(jìn)行定量分析，成為一種評(píng)估心肌纖維化的新型非侵入性診斷工具。影像學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了2013～2019年對(duì)彌散性心肌纖維化和T1Mapping成像的關(guān)注。彌漫性心肌纖維化是正常衰老的一種隱蔽過程，可被高血壓、主動(dòng)脈狹窄和心肌相關(guān)疾病所加速，最終會(huì)導(dǎo)致呼吸困難、心律失常和心衰[28]。相比較傳統(tǒng)通過侵入性活檢量化彌漫性纖維化，T1Mapping成像是一種新興的CMR技術(shù)，可通過測量對(duì)比增強(qiáng)前后的心肌和血液T1弛豫時(shí)間來評(píng)估ECV以評(píng)估彌漫性心肌纖維化并對(duì)其進(jìn)行定量[29]。在2013～2017年研究關(guān)注較多的是半乳糖凝集素-3（Gal-3），是一種凝集素家族中的一員，最早發(fā)現(xiàn)于上皮組織，參與細(xì)胞生長及分化、上皮組織的修復(fù)、血管形成、炎癥反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生。Gal-3參與不利的心臟重塑和纖維化，特別是誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增殖和心肌中的I型膠原蛋白沉積。在心肌梗死發(fā)生早期，Gal-3積極促進(jìn)梗死區(qū)域的修復(fù)過程，這對(duì)于心梗后心室功能的維持至關(guān)重要。但在心梗后期Gal-3可支持從急性炎癥向慢性炎癥的轉(zhuǎn)變過程，并引發(fā)心臟纖維化，導(dǎo)致不利的心室重構(gòu)，最終引發(fā)心衰[30]。Gal-3是心衰患者纖維化的生物標(biāo)志物，其濃度隨心衰程度而增加，可準(zhǔn)確反映患者心臟功能并預(yù)測預(yù)后，預(yù)后敏感度和特異性分別為67.8%、65.9%。Gal-3抑制劑通過下調(diào)Gal-3表達(dá)并抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的激活從而改善心梗后心肌纖維化[31]。對(duì)心肌纖維化具有預(yù)后價(jià)值的指標(biāo)探索、射血分?jǐn)?shù)保留性心衰也是未來的研究方向之一。

4 結(jié)論

本研究使用CiteSpace軟件對(duì)國內(nèi)外心肌纖維化在心血管領(lǐng)域近20年的研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，直觀展現(xiàn)了心肌纖維化的研究概況，揭示了心肌纖維化的知識(shí)基礎(chǔ)、主要研究學(xué)科分布和具有合作關(guān)系的國家、機(jī)構(gòu)及研究者等，確定了心肌梗死后纖維化導(dǎo)致心衰，及其伴隨的炎癥和肥大過程是研究熱點(diǎn)。醫(yī)學(xué)影像學(xué)方面的研究，即新型心臟核磁共振無創(chuàng)檢測在體心肌纖維程度并對(duì)其進(jìn)行定量為其研究熱門學(xué)科?；疾÷省⒒颊哳A(yù)后及其生活質(zhì)量研究和心肌纖維化生物標(biāo)志物，以及定量、彌散性心肌纖維化、射血分?jǐn)?shù)保留性心衰、T1Mapping、脂聯(lián)素和Gal-3是該領(lǐng)域的研究前沿和未來可能的發(fā)展方向，本研究可為后續(xù)心肌纖維化的深入研究和發(fā)展方向提供一定參考價(jià)值。